Sepsiste Sagkalim Kampanyasi:
Uluslararasi Agir Sepsis ve Septik Sokun Yönetimi Kilavuzu: 2012 Amaç: En son 2008 yilinda yayinlanmis olan “Agir Sepsis ve Septik Sokun Yönetimi Kilavuzu”nu güncellemek. Tasarim: Otuz uluslararasi organizasyonu temsil eden, 68 uluslararasi uzmandan olusan bir konsensüs komitesi toplanmistir. Nominal gruplar (komite üyelerinin konferansa katildigi) önemli uluslararasi toplantilarda bir araya gelmistir. Sürecin baslangiciyla birlikte bir çikar çatismasi politikasi belirlenerek süreç boyunca uygulanmistir. Kilavuz sürecinin tümü endüstri finansmanindan bagimsiz bir sekilde yürütülmüstür. Alt grup baskanlari, es baskanlar ve seçilmis bireylerden olusan bagimsiz toplantilar gerçeklestirilmistir. Telekonferanslar ile alt gruplar ve tüm komite arasinda düzenlenen elektronik bazli tartismalar gelisimin bütünleyici kismi islevini görmüstür. Yöntemler: Yazarlara kanitlarin kalitesini yüksekten (A) düsüge (D) dogru yönlendirmeleri ve önerilerin gücünü güçlü (1) ya da zayif (2) olarak belirlemeleri amaciyla “Grading of Recommendations Assessment, Öneriler Degerlendirme derecelendirilmesi Development and Evaluation (GRADE)” (Önerilerin Degerlendirmesini Dereceleme, Gelistirme ve Degerlendirme) sisteminin kurallarina uymalari tavsiye edilmistir. Kalitesi düsük kanitlarin varliginda güçlü öneriler yapmanin çekinceleri vurgulanmistir. Bazi öneriler derecelenmemistir (UG). Öneriler üç gruba ayrilmistir: 1) Dogrudan agir sepsisi hedef alanlar; 2) Kritik hastalarin genel bakimini hedefleyenler ve agir sepsiste yüksek önceligi oldugu düsünülenler; 3) Pediatrik hususlar. Bulgular: Kategorilere göre temel tavsiye ve öneriler sunlari içermektedir: Teshisten sonraki ilk 6 saat boyunca septik hastanin erken kantitatif resüsitasyonu (1C); antibiyotik terapiden önce kan kültürü (1C); potansiyel enfeksiyon kaynagini dogrulamak amaciyla acil görüntüleme tetkikleri (UG); tedavi hedefi olarak septik sok teshisinden (1B) ve septik sok olmaksizin agir sepsisten (1C) sonra 1 saat içinde genis spektrumlu antimikrobiyel tedavisi; uygun oldugunda günlük azaltim amaciyla antimikrobiyel tedavinin yeniden degerlendirilmesi (1B); tanidan sonraki 12 saat içinde seçilen yöntemin risk ve yararlarini degerlendirerek enfeksiyon kaynaginin kontrol edilmesi (1C); kristalloid ile sivi resüsitasyonuna baslanmasi (1B) ve uygun ortalama arteriyel basinci (2C) sürdürmek, nisasta formülasyonlarindan kaçinmak amaciyla (1C) önemli miktarda kristalloid gerektiren hastalarda albümin ilavesinin düsünülmesi; minimum 30 mL/kg kristalloid elde etmek amaciyla (bazi hastalarda daha hizli uygulama ve daha fazla miktarda sivi gerekebilir) sepsis kaynakli doku hiperfüzyonu ve hipovolemi süphesi bulunan hastalarda baslangiç sivi yüklemesi (1C); dinamik ya da statik degiskenlere dayali olarak, hemodinamik iyilesme sürdükçe devam eden sivi yükleme teknigi (UG); ≥65 mmHg ortalama arteriyel basinci sürdürmek amaciyla ilk vazopresör tercihi olarak noradrenalin (1B); uygun kan basincini sürdürmek için ilave ajan gerektiginde adrenalin (2B); ortalama arteriyel basinci hedef düzeye çikarmak ya da noradrenalin dozunu azaltmak amaciyla noradrenaline vazopressin (0,03 U/min) eklenebilir, ancak baslangiç vazopresörü olarak kullanilmamalidir (UG); çok iyi seçilmis kosullar disinda dopamin önerilmemektedir (2C); su kosullar mevcut ise dobutamin infüzyonu uygulanir ya da vazopresöre eklenir: a) yüksek kardiyak dolum basinçlari ya da düsük kardiyak çikisin düsündürdügü miyokardiyal fonksiyon bozuklugu ya da b) uygun intravasküler hacim ve uygun ortalama arteriyel basinç elde edilmesine ragmen devam eden hipoperfüzyon belirtileri (1C); yetiskin septik sok hastalarinda uygun sivi resüsitasyonu ve vazopresör tedavisi ile hemodinamik stabilite düzeltilebiliyorsa intravenöz hidrokortizondan kaçinilmasi (2C); doku hipoperfüzyonu, iskemik koroner arter hastaligi ya da akut kanama yoklugunda 7-9 g/dL hemoglobin hedefi (1B); akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) için düsük tidal hacim (1A) ve inspiratuar plato basinci (1B); ARDS’de en az minimum pozitif ekspirasyon-sonu basinç (PEEP) uygulamasi (1B); Sepsis kaynakli orta ya da yüksek dereceli ARDS bulunan hastalar için düsükten çok yüksek PEEP düzeyleri (2C); ARDS’ye bagli agir refrakter hipoksemi bulunan sepsis hastalarinda rekruitment manevralari (2C); bu tür uygulamalarda deneyimli tesislerde PaO2/FiO2 orani ≤100 olan sepsis kaynakli ARDS hastalarinda yatkinlik; (2C); kontrendike olmadikça mekanik olarak ventile edilen hastalarda yatak basinin yükseltilmesi (1B); doku hipoperfüzyonu bulgusu olmayan ARDS hastalarinda konservatif sivi stratejisi (1C); mekanik ventilasyondan ayrilma ve sedasyon protokolleri (1A); spesifik titrasyon bitis noktalarini hedefleyen kesintili bolus sedasyonu ya da sürekli sedasyon infüzyonunun minimize edilmesi (1B); ARDS bulunmayan septik hastalarda mümkün ise nöromusküler blokerlerden kaçinilmasi (1C); erken ARDS ve PaO2/FiO2 180 mg/dL ölçüldügünde, ≤180 mg/dL’lik bir üst düzey hedeflenerek baslanan insülin ile kan glikozu yönetimi amaciyla protokollestirilmis bir yaklasim (1A); sürekli veno-venöz hemofiltrasyon ya da aralikli hemodiyaliz denkligi (2B); derin ven trombozu için profilaksi (1B); kanama riski faktörleri bulunan hastalarda üst gastrointestinal kanamalari önlemek amaciyla stres ülseri profilaksisinin kullanilmasi (1B); agir sepsis / septik sok tanisindan sonraki ilk 48 saat içinde tamamen açlik ya da yalnizca intravenöz glikoz saglanmasindan çok tolere edildikçe oral ya da enteral (gerektiginde) nütrisyon (2C); mümkün olabildigince erken bir sekilde, ancak hastanin yogun bakim ünitesine alinmasindan sonraki 72 saat içinde (2C), tedavi planlari ve hayat sonunun planlanmasi (uygun sekilde) da dahil olmak üzere bakim hedeflerinin ele alinmasi (1B). Agir sepsise özgü öneriler ise sunlari içermektedir: solunum güçlügü ve hipoksemi varliginda yüz maskesiyle oksijen tedavisi, yüksek akisli nazal kanül oksijen ya da nazofaringeal sürekli PEEP (2C), kapiler yeniden dolum gibi fizik muayene terapötik son noktalarinin kullanilmasi (2C); hipovolemi ile iliskili septik sok için 5 ile 10 dakika boyunca 20 mL/kg’lik kristalloid (ya da albümin esdegeri) bolus verilmesi (2C); yüksek sistemik vasküler dirençle iliskili düsük kalp debisi olan septik sok için inotroplarla vazodilatörlerin daha yaygin bir sekilde kullanilmasi (2C); hidrokortizonun yalnizca kanitlanmis ya da süpheli “mutlak” adrenal yetmezligi bulunan çocuklarda kullanilmasi (2C). Sonuç: Agir sepsis bulunan hastalarda en iyi bakim için pek çok birinci düzey öneri üzerinde büyük bir uluslararasi uzman toplulugu arasinda güçlü bir görüs birligi olmustur. Bakimla ilgili önemli sayida yöntemlere nispeten zayif destek söz konusu olmasina ragmen, sepsis ve septik sokun akut yönetimiyle ilgili kanita dayali öneriler bu önemli kritik hasta grubunda iyilesen sonuçlarin temelini olusturmaktadir (Crit Care Med 2013; 41:580-637). Anahtar Kelimeler: Kanita dayali tip, Önerilerin Derecelendirilmesinin Degerlendirilmesi, Gelisim ve Degerlendirme kriterleri, kilavuzlar, enfeksiyon, sepsis, sepsis paketleri, sepsis sendromu, septik sok, agir sepsis, Sepsiste Sagkalim Kampanyasi Sponsor Organizasyonlar: Amerikan Hemsire Yogun Bakim Dernegi, Amerikan Gögüs Hastaliklari Uzmanlari Dernegi, Amerikan Acil Hekimleri Dernegi, Amerikan Toraks Dernegi, Asya Pasifik Yogun Bakim Dernegi, Avustralya ve Yeni Zelanda Yogun Bakim Dernegi, Brezilya Yogun Bakim Dernegi, Kanada Yogun Bakim Dernegi, Çin Yogun Bakim Dernegi, Çin Tabipler Birligi, Emirates Yogun Bakim Dernegi, Avrupa Solunum Dernegi, Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastaliklari Dernegi, Avrupa Yogun Bakim Dernegi, Avrupa Çocuk ve Yenidogan Yogun Bakim Dernegi, Amerika Enfeksiyon Hastaliklari Dernegi, Hindistan Yogun Bakim Dernegi, Uluslararasi Pan Arap Yogun Bakim Dernegi, Japon Akut Tip Dernegi, Japon Yogun Bakim Dernegi, Pediatrik Akut Akciger Hasari ve Sepsis Arastirmacilari, Akademik Acil Tip Dernegi, Critical Care Medicine Dernegi, Hastane Tibbi Dernegi, Cerrahi Enfeksiyon Dernegi, Yogun Bakim Hemsire Federasyon Dernegi, Dünya Pediyatri Yogun Bakim Dernegi Federasyonu, Dünya Yogun Bakim Dernegi Federasyonu. Katilim ve Destek: Alman Sepsis Ddernegi ve Latin Amerika Sepsis Enstitüsü. Dr. Dellinger, Biotest (Avrupa’da Immunglobulin konsantresi sepsisde kullanilir) ve Astra Zeneca (anti-TNF bileseni tamamlanmis olan son sepsis klinik çalismalarinda basarisizdir) için danismanlik yapmistir. Çalistigi kurum yeni ürün gelistirilmesi için IKARIA’dan danismanlik geliri elde etmistir (IKARIA, ARDS’de endikasyon disi kullanimi olan inhale nitrik oksite sahiptir) ve Spectral Diagnostics Inc’den hibe almistir (su an klinik çalismalardan endotoksin çikarildi); Eisai için konusmaci olarak hizmet vermistir (Yararli klinik çalismalarda anti-endotoksin bileseni basarisizdir). Dr. Levy Eisai’den hibe almistir (Ocean State Clinical Coordinating Center’dan klinik arastirma destegi ($500K), EliLilly’den hizmet karsiligi ödeme almistir (Hindistan’da ders verme ücreti $8,000) ve sepsiste sag kalim kampanyasinin baslangicindan beri ekiptedir. Dr. Rhodes, Eli Lilly’ye (PROWESS sok çalismasindaki komite) ve LiDCO’ya danismanlik yapmasi nedeniyle kurumuna ve kendisine ödeme yapilmistir; Eli Lilly ve LiDCO’dan seyahat/konaklama ödenegi almis, veri gözlemleme panolari ve Orion ve Eli Lilly’nin istatistiksel analizleri gibi katildigi gözden geçirme aktiviteleri için para almistir; erken amaca yönelik terapileri tarif eden yazilarin yazaridir ve minimal invazif hemodinamik monitörizasyonu destekleyenlerdendir. Dr. Annane, Fresenius Kabi Uluslararasi Danisma Kurulu’nda yer almistir (2000 euro ödeme). Finansal olmayan deklerasyonu NIRS doku oksijen satürasyonu riskinin erken bulunmasinin faydasinin degerlendirilmesini konu alan tamamlanmis çok merkezli randomize kontrollü çalismanin sorumlu arastirmaciligini içerir; adrenalin ve noradrenalin’in (CATS arastirmasi) randomize kontrollü çalismasinda sorumlu arastirmacidir (Lancet 2007) ve ayrica halen sürmekte olan kristalloide karsi kolloid’lerin çok uluslu randomize kontrollü arastirmasinda sorumlu arastirmacidir (Crystal çalismasi). Dr. Gerlach, herhangi bir çikar çatismasi olmadigini ve kendisinin cerrahi hastalarda aktif hale getirilmis protein C kullanimi üzerine bir gözden geçirme yazisinin yazari oldugunu ifade etmistir (New England Journal of Medicine, 2009’da yayinlanmis). Dr. Opal, Genzyme Transgenics’e (transgenic antithrombin üzerine danisman $1000), Pfizer’e (TLR4 inhitibör projesi üzerine danisman $3000), British Therapeutics’e (polyclonal antibody projesi üzerine danisman $1000) ve Biotest A’ya (immunoglobulin projesi üzerine danisman $2000) danismanlik yapmistir. Kurumu Novartis (toplumsal kökenli ciddi pnömonilerde ([SCAP)] Doku faktörü Yolu Inhibitörü ([TFPI)] kullanilarak Faz 3 çalismalarin hasta kaydina yardimci olmasi için Klinik Koordinasyon Merkezi, 2 yil için $30,000), Eisai (3 yil için $30,000), Astra Zeneca (1 yil için $30,000), Aggenix (1 yil için $30,000), Inimex ($10,000), Eisai ($10,000), Atoxbio ($10,000), Wyeth ($20,000), Sirtris (Klinik öncesi arastirma $50,000) ve Cellular Bioengineering’den ($500) maddi destek almistir. Novartis (SCAP için Klinik degerlendirme komitesi TFPI arastirmasi $20,000 ve Eisai’dan ($25,000) ödeme almistir. Seyahat/konaklama ödeneklerini Sangart (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000), Spectral Diagnostics (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000), Takeda (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000) ve Kanada çalisma grubu ROS II oseltamivir arastirmasi’ndan (veri ve güvenlik izlemeleri kurulu (ödenek yok) almistir. Ayrica Tetraphase’in Veri Güvenligi Izleme Kurulundadir (2012 yilinda $600 almistir). Dr. Sevransky, kurumu için Sirius Genomics Inc’den hibe destegi almistir; Idaho Technology için danismanlik yapmistir (500); protokoller ve yatan hasta ölümleri gibi yogun bakim ünitesinin organizasyonel ile biçimsel faktörlerinin arasindaki bagi degerlendiren çok merkezli arastirmanin ortak-birincil arastirmacisidir. Protokollerin sepsis ya da diger hayati tehlike olusturan hastaliklarda yogun doktorlara birer hatirlatici olmakta faydali oldugunu belirtir. Dr. Sprung, kurumu için Artisan Pharma ($25,000-$50,000), Eisai, Corp ($1,000-$5,000 ACCESS), Ferring Pharmaceuticals A/S ($5,000-$10,000), Hutchinson Technology Incorporated ($1,000-$5,000), Novartis Corp,’dan ($1,000’dean az) hibe aldi. Kurumu klinik arastirmalarda yeralan hastalar için Eisai corporation’dan (PI. ACCESS arastirmasinda hastalar için $50,000-$100,000) ve Takeda’dan (hastalar kayitlanmadan önce arastirma sonlandirildi) hibe destegi aldi. Kurumuna ödenen hibeler ve danismanlik gelirini Artisan Pharma/Asahi Kasei Pharma American Corp’dan ($25,000-$50,000)’dan aldi. NICE-SUGAR arastirmasi için Avustralya ve Yeni Zelanda Yogun Bakim Klinik Deneyleri Dernegi üyesidir (para alinmamistir); Uluslararasi Sepsis forumu konsey üyesidir (Ekim 2010’dan beri); Sepsisde steroidleri, Corticus’un PI arastirmasini, hayati sonlandirmaya karar vermeyi ve Ethicus, Ethicatt ve Welpicus arastirmalarinin PI’ini uzun zamandir arastirmaktadir. Dr. Douglas, kurumuna Eli Lilly (PROWESS sok grubu), Eisai (çalisma grubu), National Institutes of Health (ARDS Network), Accelr8 (VAP diagnostics), CCCTG (Oscillate Çalismasi), ve Hospira (Dexmedetomidine in Alcohol Withdrawal RKÇ) tarafindan yapilan ödemeleri almistir. Dr. Douglas’in kurumu Society of Critical Care Medicine’den (Paragon ICU Improvement)’dan ödeme almistir; kurumunun politikasina uygun olarak, Dr. Douglas Eli Lilly (PROWESS Shock SC and Sepsis Genomics Study) için danismanlik yapmistir; (Smith Moore Leatherwood LLP)’dan bilirkisi tanikligi hizmeti karsiliginda ödeme almistir; seyahat / konaklama masraflari 2009-2011 yillari arasinda yilda 4 kez olmak üzere Eli Lilly ve sirketi (PROWESS Shock Steering Committee) ve Yogun Bakim Dernegi (Hospital Quality Alliance, Washington DC) yine kendisine Covidien (non-CME lecture 2010, US$500) ve Minnesota Üniversitesi Yogun Bakim Merkezi Yogun Bakim CME programdan (2009,2010) ödemeler yapildi; “a bed backrest” elevation monitör için verilmis bir patente sahiptir. Dr. Jaeschke herhangi bir çikar çatismasinin olmadigini açiklamistir. Dr. Osborn, Sui Generis Health ($200) için danismanlik yapmistir. Kurumu National Institutes of Health Research, Health Technology Assessment Programme-United Kingdom (trial doctor for sepsis-related RKÇ)’dan ödemeler almistir. Maasi NIHR devlet tarafindan finanse (nonindustry) edilerek ödenmistir. Sef arastirmacinin ödenegi ICNARC tarafindan karsilanmistir. ProMISe’de yapilan çalismalarda klinisyen olarak çalismaktadir. Dr. Nunnally’e diyabet üzerine olan yazidaki bir bölüm nedeniyle ödeme yapilmistir; kendisi klasik glukoz kontrolünün siki bir sekilde yapilmasinin yanlis oldugunu ispatlamaya çalisan yazilar yazmaktadir. Dr. Townsend saglik kalitesinin iyilestirilmesini savunan bir kisidir. Dr. Reinhart, EISAI (Arastirma Komite Üyeleri US $10,000 daha az); BRAHMS Diagnostics (US $10,000 daha az); ve SIRSLab Jena (kurucu üye, US $10,000 daha az) için danismanlik yapmistir. Ayrica Biosyn Germany (€10,000 daha az) ve Braun Melsungen’deki (€10,000 daha az) konusmacilar bürosu hizmeti dahil olmak üzere verdigi dersler için ücret almistir. Ayrica Edwards Life Sciences’dean santral venöz oksijen kateter (~100,000 $) satisindan isletme payi almistir. Dr. Kleinpell, bilirkisi tanikligi (geçen yil içinde dört kez yeminli ifade ve bir kez de dava için) karsiliginda ücret almistir. Çalistigi kurum the Agency for Healthcare Research and Quality ve the Prince Foundation’dan (4-yil R01 hibe, PI ve 3-yil vakiftan hibe Co-l) ödemeler almaktadir. Cleveland Klinigi ve Amerikan Yogun Bakim Hemsire Dernegi konferanslarinda yaptigi açilis konusmalarindan ücret almistir. McGraw Hill’den (kritik bakim derleme kitabinin es-editörü) telif hakki almistir. Seyahat/konaklama ücretini (ulusal konferansta geçirdigi bir gecelik otel masrafi) Amerikan Akademisi Hemsire Uygulayicilari, Yogun Bakim Dernegi ve Amerikan Yogun Bakim Hemsireler Dernegi karsilamistir. Dr. Angus, Eli Lilly (Veri Güvenligi Izleme komitesi üyesi, septik sokta çok merkezli PC çalismasi), Eisai Inc (agir sepsiste Anti-TLR4 tedavisi), ve Idaho Technology (sepsis biomarkers) için danismanlik yapmistir. Eisai Inc.’dean (arastirmaci, agir sepsis vakalarinda olgularinda bir anti-TLR4 ajanin faz III 3 çalismasinin uzun dönem izleminde) hibe destegi, (agir sepsis anti-TRL4 tedavisi için) danismanlik ücreti ve seyahat/konaklama gideri için yapilan ödemeyi almistir. National Institutes of Health tarafindan finanse edilen ve sürmekte olan ve sepsis kaynakli doku hipoperfüzyonunun erken resüsitasyon stratejilerini karsilastiran bir çalismanin ana arastirmacisidir. Dr. Deutschman, Society of Critical Care Medicine Glisemik Kontrol Kilavuzunun finansal karsilik almayan yazarlarindan birisidir. Dr. Machado, Brezilya’daki (Eli Lilly do Brasil) Sepsisde Sagkalim Kampanyasi uygulamasinin karsiliginda çalistigi kuruma sinirsiz hibe destegi yapildigini bildirmistir. Vazopressin ile ilgili sürmekte olan bir çalismanin ana arastirmacisidir. Dr. Rubenfeld, kar amaci gütmeyen National Institutes of Health ($10 million), Robert Wood Johnson Foundation ($500,000) ve CIHR ($200,000) gibi kurulus veya vakiflardan bagis almistir. Çalistigi kurum Advanced Lifeline System ($150,000), Siemens ($50,000), Bayer ($10,000), Byk Gulden ($15,000), Astra Zeneca ($10,000), Faron Pharmaceuticals ($5,000), ve Cerus Corporation ($11,000) gibi kaâr amaçli sirketlerden hibe almistir. Bayer ($500), DHD ($1,000), Eli Lilly ($5,000), Oxford University Press ($10,000), Hospira ($15,000), Cerner ($5,000), Pfizer ($1,000), KCI (500), Amerikan Solunum Bakimi Dernegi ($10,000), Amerikan Toraks Dernegi (500), BioMed Central ($1,000), National Institutes of Health (500), ve Alberta Heritage Foundation for Medical Research’dan ($250)’den ödeme, danismalik ücreti, editörlük ücreti, telif hakki ve Veri and ve Güvenlik Izleme Board üyeligi karsiligi verilen ücretleri almistir. Veri tabanina erisim için veya (finansal olmayan) diger entellektüel konularda Cerner’den destek almaktadir. Dr. Webb, AstraZeneca (anti-enfeksiyon $1,000- $5,000) ve Jansen-Cilag (anti-enfektif $1,000- $5,000) için danismanlik yapmistir. NHMRC proje bagisi (ARISE RECT of EGDT); NHMRC proje bagisi ve Fresinius- karsiliksiz bagis (CHEST RKÇ’sii, voluven vs. saline); Septik sokta plasebo ile steroid karsilastirildigi randomize kontrollü arastirma); NHMRC proje bagisi (Septik sokta PRC ile bakteri tespiti konusunda BLISS çalismasi), Intensive Care Foundation-ANZ (Infüzyon ile beta-laktam verilmesi konusunda BLING pilot çalisma); Hospira (Sedasyon deliryum arastirmasi için SPICE programi); NHMRC Centres for Research Excellent Grant (Kritik hastalik mikrobiyoloji gözlemsel çalismalari); Hospira-sinirsiz bagis DAHlia’dan (ajite deliryumda deksmedetomidin kullanilmasi ile ilgili randomize kontrollü çalisma)’dan bagis destegi almistir. Seyahat / konaklama masraflarini Jansen-Cilag ($5,000-$10,000) ve Astra Zeneca ($1,000-$5,000) karsilamistir. Meningokok asisi ile ilgili bir patente sahiptir. ANZICS Clinical Trials Group’un baskanidir. Septik sok çalismasinda bakteri yükünün ve steroidin belirlenmesi için yapilan EGDT, PCR çalismalarinin arastirmacilarindan birisidir. Dr. Beale, Eisai, Inc, Applied Physiology, bioMérieux, Covidien, SIRS-Lab, and Novartis’de yönetim kurulu üyeligi karsiliginda bir ücret almistir. Çalistigi kuruma danismanlik ücreti ödemelerini PriceSpective Ltd, Easton Associates (akut respiratuar distres sendromu/akut akciger hasarinda destek tedavisi ve ventilatör stratejilerinde çözünür guanylate cyclase aktivatörü destek tedavisi), Eisai (eritoran), and Phillips (Respironics) yapmistir. Eli Lilly Company için bilirkisi tanikligi yapmistir (ücreti kurumuna ödenmistir). Applied Physiology (Applied Physiology PL SAB, Applied Physiology SAB, Brüksel, Satellite Symposium at the ISICEM, Brussels), bioMérieux (GeneXpert Focus Group, Fransa), SIRS-Lab (SIRSLAB SAB Forum, Brüksel ve SIRS-LAB SAB, Lizbon), Eli Lilly (CHMP Hearing), Eisai (lider görüsü ile eritoran, Brüksel), Eli Lilly (Lunchtime Symposium, Viyana), Covidien (eriskinde monitörizasyon öneri takimi toplantisi, Frankfurt), Covidien (Global Advisory Board CNIBP Boulder USA), Eli Lilly Company (egitsel sunumlarin gelistirilmesi-konusmaci bürolarinda hizmet (bölümde gerçeklestirilen yogun bakim okulu) ödemeler (kurumuna) yapilmistir. Seyahat ve konaklama masraflarini bioMerieux (GeneXpert Focus Group, France) and LiDCO (Winter Anaesthetic and Critical Care Review Conference), Sepsiste sagkalim kampanyasi (SSK) (Publications Meeting, New York; Care Bundles Conference, Manchester), SSK yayin komite toplantisi and SSK Yönetici Komite toplantisi, Nashville; SSC Meeting, Manchester), Novartis (Advisory Board Meeting, Zürih), Institute of Biomedical Engineering (Hospital of the Future Grand Challenge Kick-Off Meeting, Hospital of the Future Grand Challenge Interviews EPSRC Headquarters, Swindon, Philips (Kick-Off Meeting, Boeblingen, Almanya; MET Conference, Kopenhag), Covidien (Eriskin Monitörizasyon Öneri Takimi Toplantisi, Frankfurt), Eisai (ACCESS Investigators Meeting, Barselona) karsilamistir. Parasal olmayan çalismasi ise kolloidler konusunda ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) tarafindan yapilan sivi resüsitasyonu (replasmani) ile ilgili açiklamanin yazarligini (henüz kesinlesmedi) içermektedir. Dr. Vincent, danismanlik ücretinin ödemesinin Astellas, Astra Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, GlaxoSmithKline, Merck, ve Pfizer tarafindan kurumuna yapildigini bildirmistir. Astellas, Astra -Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck, ve Pfizer’den Dr. Vincent için yapilan ödemeleri, onun adina çalistigi kurum almistir. Çalistigi kurum Astellas, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, ve Pfizer’den dea bagis destegi almistir. Çalistigi kurum Astellas, Astra Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck, ve Pfizer’den egitsel sunumlar için ödeme almistir. Dr. Moreno, bioMerieux (uzman toplantisi) için danismanlik yapmistir. Dr. Moreno septik sok hastalarinda kortikosteroid kullanimi konusundaki bir yazinin ortak yazarlarindan birisidir. Ayni zamanda sepsisin tanimlanmasi ve sepsis hastalarinin siniflandirilmasi üzerine yapilmis çesitli yazilar yazmistir. Yine sepsis demetlerinin (sepsis bundles) yararliliginin yanlis oldugunu ispatlamaya çalisan birkaç tane yazinin da yazaridir. Sepsis, enfeksiyona karsi konagin verdigi, agir sepsis (dokümente ya da süpheli enfeksiyona sekonder akut organ disfonksiyonu) ve septik soka (sivi resüsitasyonu ile geri döndürülmeyen agir sepsis arti hipotansiyon durumu) yol açan zararli bir yanittir. Agir sepsis ve septik sok önemli saglik problemleri olup, dünya genelinde her yil milyonlarca insani etkilemekte, her dört hastadan birinin (siklikla da daha fazla) ölümüne yol açmakta ve insidansi giderek artmaktadir (1-5). Politravma, miyokardiyal enfarktüs ya da inmede oldugu gibi agir sepsisten sonraki ilk saatlerde uygulanan tedavinin hizi ve uygunlugu sonucu etkileyebilmektedir. Bu belgedeki önerilerin amaci, agir sepsis veya septik sok bulunan hastalarin bakimini yapan klinisyenlere rehberlik saglamaktir. Bu kilavuzda bulunan öneriler, özgün klinik degiskenleri bulunan hastalarin basvurdugu doktorlarin karar verme yetkisi ile degistirilemez. Bu önerilerin çogu yogun bakim (YB) ve yogun bakim disi ortamlarda bulunan agir sepsis hastalari için uygundur. Gerçekte komite, sonuçlardaki en büyük iyilesmenin, YB disi ortamlarda ve akut bakim yelpazesi boyunca agir sepsis hastalarinin bakimlarini saglayanlar için egitim ve süreç degisimi ile yapilabilecegine inanmaktadir. Bazi kuruluslarda ve ülkelerde kaynaklarin kisitli olmasi doktorlarin belirli önerileri uygulamalarini önleyebilmektedir. Bu nedenle de bu önerilerin amaci en iyi uygulamalari sunmak olup (komite bunu klinik uygulama için bir hedef olarak görmektedir), bakim standardini temsil etmek üzere olusturulmamistir. Sepsiste Sagkalim Kampanyasi (SSC) Kilavuz Komitesi zamanla özellikle de egitimler ve resmi denetimlerle geribildirim performans iyilestirme girisimleri sayesinde bu kilavuzun dünya genelindeki sepsis yükünü azaltacak sekilde yatak basi saglik bakim uygulayici davranisina etki edecegini ümit etmektedir. Metodoloji Tanimlar Sepsis, enfeksiyonun sistematik belirtileri ile birlikte enfeksiyon (muhtemel ya da belgelenmis) varligi olarak tanimlanir. Agir sepsis, sepsis ile birlikte sepsis kaynakli organ disfonksiyonu ya da doku hipoperfüzyonu olarak tanimlanir (Tablo 1, ve 2) (6). Bu yazinin bütününde ve performans iyilestirme açiklamalarinda tanimlarla terapötik hedefler ve esik degerler arasinda bir ayrim yapilmistir. Sepsis kaynakli hipotansiyon ise sistolik kan basincinin (SKB) 40 mmHg’lik bir degerde ya da iki standart sapmadan daha az olmasi seklinde tanimlanir. Hipotansiyonun tersine çevrilmesine yönelik terapötik bir hedef ya da tipik bir esik deger örnegi vazopresör kullanimi için sepsis paketlerinde (bundles) görülmektedir. Paketlerde OAB esik degeri ≥65 mmHg’dir. Tanima karsin esik degerin kullanilmasi bu makalenin tümünde bir kanit olusturacaktir. Septik sok, uygun sivi resüsitasyonuna ragmen devam eden sepsis kaynakli hipotansiyon durumudur. Sepsis kaynakli doku hipoperfüzyonu ise enfeksiyona bagli hipotansiyon, yüksek laktat ya da oligüri olarak tanimlanir. Kilavuzlarin Tarihçesi Bu klinik uygulama kilavuzu agir sepsis ve septik sok yönetimi için 2008 SSC kilavuzunun bir revizyonudur (7). 2004 yilinda yayinlanan ilk SSC kilavuzunda (8) 2003 yili sonuna kadar mevcut kanitlar yer almakta idi. 2008 baskisinda ise 2007 yilinin sonuna kadar mevcut kanitlar analiz edilmistir. Bu son tekrar ise 2012 yili sonbaharinda gelistirilen metine eklenen güncel literatür arastirmasina dayanmaktadir. Komite Üyelerinin Seçimi ve Organizasyonu Komite üyelerinin seçimi sepsisin özel alanlarindaki ilgi ve uzmanliga dayali olarak yapilmistir. Es baskanlar ve yürütme kurulu üyeleri Society of Critical Care Medicine ve European Society of Intensive Care Medicine yönetme organlari tarafindan seçilmistir. Her sponsor organizasyon tarafindan sepsis uzmanligi bulunan bir temsilci atanmistir. Önceki komitelerin üyelikleri ile devamlilik saglamak ve gelisim süreci için gerekli içerigi ele almak amaciyla ilave komite üyeleri ise esbaskanlarla yürütme kurulu tarafindan atanmistir. GRADE süreç uygulamasinda (bu belgede GRADE grubu ya da Evidence-Based Medicine ([EBM)] (Kanitya Dayali Tip) grubu olarak anilacaktir) deneyimli dört uzman kilavuzlarin gelistirilmesinde yer almistir. Kilavuzun gelistirilmesi süreci özel uzmanlik alanlarina göre grup baskanlari ve komite üyelerinin gruplara atanmasiyla baslamistir. Her bir grup, belirlenen alanlarinda 2008 baskisina bir baslangiç güncellemesi yapmakla görevlendirilmistir (gelistirilen metne 2011 sonu ve 2012 yillarindan gelen önemli bilgilerin de ilavesiyle). EBM grubundan gelen girdilerle literatür taramasi prosedürlerinin belirlenmesi ve kanit analiz tablolarinin gelistirilmesi amaciyla bir ilk grup toplantisi düzenlenmistir. Komitelerle alt gruplari çalismalarina telefon ve internet üzerinden devam etmistir. Ardindan alt gruplarla kilit bireylerin toplantilari temel uluslararasi toplantilar (nominal gruplar) olarak gerçeklestirilmis ve çalismalar altgruplarla komitenin tüm üyeleri arasinda telekonferanslar ve elektronik bazli tartismalar seklinde devam etmistir. Son olarak degerlendiricilere sunulmak üzere taslak belgeye son halinin verilmesi amaciyla tüm grup baskanlari, yürütme kurulu üyeleri ve diger kilit komite üyelerinin katildigi bir toplanti düzenlenmistir. Arastirma Teknikleri Açik bir sekilde belirlenmis her konu için ayri bir literatür arastirmasi yapilmistir. Komite baskanlari, alt grubun genel konusuyla kesisen ve en az sepsis, agir sepsis, septik sok ile sepsis sendromunu içeren arastirma terimlerinin yaninda alt gruba özgü spesifik konuya uygun anahtar kelimeleri saptamak üzere alt grup baskanlariyla birlikte çalismistir. Genel konu arastirmalari ya da son zamanlarda yapilmis çalismalarla ilgili olduklari sürece önceki baskilarda yer alan hususlar da arastirilmistir. Yazarlarin özellikle kendi konulari ile ilgili mevcut meta-analizleri arastirmalari ve en az bir genel veri tabani (yani MEDLINE, EMBASE) ile Cochrane Kütüphanesi’ni (hem tThe Cochrane Database of Systematic Reviews ([CDSR)] hem de Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness ([DARE)]) taramalari istenmistir. Diger veri tabanlari ise Other databases were optional (ACP Journal Club, Evidence- Based Medicine Journal, Cochrane Registry of Controlled Clinical Trials, International Standard Randomized Controlled Trial Registry ([http://www.controlled- trials.com/isrctn/)] ya da metaRegister of Controlled Trials ([http://www.controlledtrials. com/mrct/)]) opsiyonel tutulmustur. Uygun oldugunda, mevcut kanitlar kanit tablosu formatinda özetlenmistir. Önerilerin Derecelendirilmesi Yazarlara, kanit kalitesini yüksekten (A) çok düsüge (D) kadar degerlendirmeleri ve önerilerin gücünü belirlemeleri amaciyla Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) sistemini kullanmalarini tavsiye ettik (Tablo 3 ve 4) (9-11). SSC Yönlendirme Komitesi ve bireysel olarak yazarlar, SSC kilavuzu revizyon süreci sirasinda sistemi uygulamak üzere GRADE temsilcileriyle isbirligi yapmistir. GRADE grup üyeleri, dereceleme kararlari ile ilgili olarak tüm tartisma ve görüsmelere kisisel ya da e-posta yoluyla kilavuz komitesi üyeleriyle birlikte dogrudan katilim saglamistir. GRADE sistemi kanit kalitesinin art arda degerlendirmesini takiben yönetim önerisinin gelisim ve derecelendirmesine yol açan yararlar ve riskler, yük ve maliyet arasindaki dengenin degerlendirilmesine dayalidir. Kanit kalitesinin degerlendirilmesi ve önerinin gücünü açik bir sekilde ayri tutmak GRADE yaklasiminin önemli ve belirleyici bir özelligini olusturmaktadir. Bu sistemde kanit kalitesi yüksek (grade A), orta (grade B), düsük (grade C) ve çok düsük (D) olarak siniflandirilmaktadir. Randomize çalismalar kaliteli kanitlarla baslamakta, ancak uygulamadaki sinirlamalar, tutarsizlik ya da beklenmeyen sonuçlar ve muhtemel raporlama ön yargilari nedeniyle kalitesi düsebilmektedir (Tablo 3). Kanitlarin dolayliligi hakkindaki örnekler, çalisilan popülasyon, kullanilan müdahaleler, ölçülen sonuçlar ve bunlarin konuyla ilgisini içermektedir. Basarili gözlemsel (randomize olmayan) çalismalar ise düsük kaliteli kanitlar halinde baslamakta, ancak kalite düzeyi etkinin gücüne dayali olarak yükselebilmektedir. Bunun bir örnegi antibiyotiklerin erken verilmesidir. Kanit tablolarinin GRADEpro Kanit Özeti’nin dijital içerik eklerine referanslar bu belgenin bütününde yer alacaktir. GRADE sistemi önerileri güçlü (grade 1) ya da zayif (grade 2) olarak siniflandirmaktadir. Bu siniflandirmayi etkileyen faktörler Tablo 4’de sunulmaktadir. Güçlü ya da zayif siniflandirmasi kanit kalitesinin yazimindan çok klinik önemine göre yapilmistir. Komite, öneriye uyumun istenen etkilerinin istenmeyen etkilerine agir basip basmadigini ve önerinin gücünün bu degerlendirmede grubun güven derecesini yansitip yansitmadigi konusunda mütalaa yapmistir. Böylelikle öneriye uyum konusunda istenen etkilerin elde edildigine dair panel görüsünü yansitan bir girisimin lehine olumlu bir önerinin etkileri (yararli saglik sonuçlari; çalisan ve hastalar üzerinde daha az yük; tasarruf) istenmeyen etkilerden açik bir sekilde (sagliga zarar; çalisan ve hastalara daha fazla yük; daha fazla maliyet) agir gelecektir. Düsük kaliteli kanitlarin varliginda güçlü öneriler yapmanin çekinceleri de hesaba katilmistir. Müdahale yönündeki zayif bir öneri, bu öneriye uyulmasinin, istenilen etkilerinin muhtemelen istenmeyen etkilere agir basacaginin, ancak panelin düsük kaliteli kanitlar (ve dolayisiyla yararlarla riskler arasindaki belirsizlik) ya da yararlarla çekincelerin çok yakin olmasi nedeniyle tatmin olmadigi konusundaki yargiyi isaret etmektedir. Güçlü bir öneri “iyi olacagini düsünmekteyiz” ile ifade edilirken, zayif bir öneri ise “önermekteyiz” seklinde ifade edilmistir. Belgenin tümünde derecelendirilmis öneriler ya da tek basina numaralanmis “ungraded” (derecelenmemis ([UG)]) ifadeler yer almaktadir. Komitenin görüsüne göre bu öneriler GRADE sürecine yardimci degildir. Bir öneriyi güçlü olarak adlandirmak, iyi bilgilendirilmis hastalarin müdahaleyi kabullenmesi ve çogu durumda klinisyenlerin bunu kullanmasini gerektirir. Hasta tercihleri ya da klinik karakteristiklerin öneriyi daha az uygun kilmasi nedeniyle birey için güçlü bir önerinin takip edilemeyecegi ya da takip edilmemesi gereken durumlar söz konusu olabilir. Güçlü bir öneri otomatik olarak bakim standardini gerektirmez. Örnegin, agir sepsis tanisindan sonraki bir saat içinde antibiyotik uygulamak konusundaki güçlü önerinin yani sira sepsis kaynakli doku hiperperfüzyonundan sonraki 6 saat içinde 8 mmHg’lik bir santral venöz basinç (SVB) ve %70’lik bir santral venöz oksijen satürasyonuna ulasma (ScvO2) konusundaki öneri de istenilen hedefler olmakla birlikte uygulama verileriyle dogrulanmadigindan, henüz bakim standardi olmaktan uzaktir. Pediyatrik popülasyonda sepsis tani kriterleri inflamasyon belirti ve bulgulari + infeksiyon + hiper veya hipotermi (rektal sicaklik >38,5o veya <35o), tasikardi (hipotermik hastalarda olmayabilir) ve bozulan organ fonksiyonlarina ait bulgulardan en az birisi: Bbilinç durumunda degisiklik, hipoksemi, serum laktatinda artis veya ziplayan nabiz. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-125’dean alinmistir. GRADE yaklasimi üzerine komite üyelerinin egitimi 2008 girisimleri sirasindaki çabalar üzerine kurulmustur. Komitenin birkaç üyesine GRADEpro yazilimi egitimi verilerek GRADE sisteminin daha resmi bir sekilde kullanilmasi saglanmistir (12). Kurallar yeterli kanit degerlendirmesini saglayacak sekilde dagitilmis olup, GRADE temsilcileri süreç boyunca tavsiyeler için hazir bulunmustur. Alt gruplar, Chicago’da Temmuz 2011 tarihinde toplanan alt grup baskanlari, SSC Yürütme Kurulu (iki es baskan, iki baskan vekili ve serbest genel komite üyeleri) ve çesitli seçili kilit komite üyeleri arasindaki genel görüsmeler için sunulan taslak öneriler üzerinde elektronik olarak anlasma saglamistir. Bu görüsmenin sonuçlari önerilerin sonraki versiyonlariyla birlestirilmis olup, elektronik e-posta yoluyla tüm grupla birlikte yeniden tartisilmistir. Taslak öneriler tüm komiteye dagitilarak Ekim 2011 tarihinde Berlin’de düzenlenen ilave nominal toplantida son haline getirilmistir. Daha sonra müzakere ve kararlar onay için tüm komite üyelerine yeniden dagitilmistir. Baskanlarin ve izleyen müzakerelerin takdirinde önerilerin üslup teklifleri veya kanit gücünün belirlenmesi konulari alt gruplar ve nominal grup toplantilarinda çözüme kavusmustur. Metin daha sonra alt grup baskanlari ve tüm komite tarafindan son onayla birlikte stil ve biçim bakimindan yazim grubu tarafindan düzenlenmistir. Yayin için metnin son asamalarinin onaylanmasi amaciyla akran degerlendirmesini karsilamak üzere öneri için EBM önderliginde çesitli öneriler SSC yürütme kurulunun onayiyla düzenlenmistir. Çikar Çatismasi Politikasi 2004 yilinda SSC kilavuzuna baslanmasindan bu yana komitenin hiçbir üyesi endüstriyi temsil etmemektedir; kilavuzlarin gelistirilmesi sürecine hiçbir endüstri girdisi dahil olmamistir; hiçbir toplantida endüstri temsilcileri yer almamistir. Öneriler üzerine endüstri farkindaligi ya da önerilerine izin verilmemistir. Ilkeler komitesinin hiçbir üyesi 2004, 2008 veya 2012 kilavuzu sürecinde hizmet karsiligi ücret almamistir. Bu belgenin ekinde bulunan Ek Dijital Içerik 1’de ayrintili bir açiklama süreci ve tüm yazarlarin açiklamalari görünmektedir. Ek B COI (çikar çatismasi) açiklama sürecinin bir is akisini göstermektedir. Finansal ya da finansal olmayan akademik çikarlari bulunmakla yargilanan komite üyeleri kapali görüsme oturumlari ve konu üzerindeki oylama sonucunda görevden el çektirilmistir. Komite üyelerinin tüm potansiyel çeliskilerinin tamamen açiga kavusturulmasi ve seffafligi saglanmistir. Önceki bir incelemede komite üyeleri tarafindan 68 çikar çatismasi ve 54 finansal olmayan çatisma sunulmustur. COI komitesi tarafindan 19 adet çikar çatismasi iddiasinin içerikle ilgisinin bulunmadigi belirlenmistir. Çikar çatismasi bulundugu saptanan 9 üye için ise (finansal ya da finansal olmayan) görev degisikligi ve çikar çatismalarinin tartisildigi komite toplantilarinda SSC’nin çikar çatismasi politikasina uymalari karari çikmistir. Bunlardan dokuzunun, yeniden görevlendirme ile çözümlenemeyecek çikar çatismasina sahip olduguna kanaat getirilmistir. Bu kisilerden biri komiteden istifa etmistir. Kalan 8 üye ise en az çikar çatismasi bulunacak gruplara atanmistir. Bu kisilerin ilgili çikar çatismasi maddesi söz konusu oldugunda tam açiklikla tartismalari istenmis olup, grup baskani olmalarina izin verilmemistir. Bu belgenin son onayinin verilmesinde Çikar Çatismasi ifadesinin güncellenmesi istenmistir. Baskaca bir hükmü gerektiren bir çikar çatismasi bildirilmemistir.
AGIR SEPSIS TEDAVISI
Baslangiç Resüsitasyonu ve Enfeksiyon Konulari (Tablo 5)
A. Baslangiç Resüsitasyonu
1. Sepsise bagli doku hipoperfüzyonu (bu belgede, baslangiç sivi yüklemesi sonrasinda devam eden hipotansiyon veya kan laktat konsantrasyonu ≥4 mmol/L olarak tanimlanmis) olan hastalarda protokole bagli, kantitatif resüsitasyonu önermekteyiz. Bu protokol hipoperfüzyon fark edildiginde baslanmalidir ve bekletilen YB yatisina ertelenmemelidir. Resüsitasyonun ilk 6 saati süresince, sepsise bagli hipoperfüzyonun baslangiç resüsitasyonunun hedefleri, tedavi protokolünün bir parçasi olarak asagidakilerin hepsini içermelidir (grade 1C). a) SVB 8-12 mm Hg. b) OAB ≥65 mm Hg. c) Idrar çikisi ≥0,5 mL kg saat. d) Superior vena kava oksijenasyon satürasyonu (Scvo2) veya mikst venöz oksijen satürasyonu (Svo2) sirasiyla, %70 veya %65. 2. Doku hipoperfüzyon belirteci olarak yüksek laktat seviyeleri olan hastalarda laktati normale getirecek reüsitasyon hedeflemesini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Randomize, kontrollü, tek merkezli bir çalismada, erken kantitatif resüsitasyon, septik sokla basvuran acil servis hastalarinda sagkalimi iyilestirmistir (13). Baslangiçtaki 6-saatlik periyod için tavsiye 1’de (yukarida) ifade edilen fizyolojik amaçlari hedefleyen resüsitasyon, 28 günlük mortalite oraninda %15,9 mutlak azalma belirlenmistir. Erken amaca yönelik tedavi olarak belirlenmis bu strateji, Çin’deki sekiz merkezde, agir sepsisli 314 hastanin çok merkezli çalismasinda degerlendirilmistir (14). Bu çalismada, 28 günlük mortalitede %17,7 mutlak azalma bildirilmistir (2). Benzer hasta popülasyonlarinda, erken kantitatif resüsitasyonun ayni formlarini kullanan fazla sayidaki diger gözlemsel çalismalar, kurumun tarihsel kontrolleri ile karsilastirildiginda, anlamli mortalite azalmasi göstermektedir (Ek Dijital Içerik 2, http://links.lww.com/CCM/A615). Faz III, SSC aktiviteleri, uluslararasi performans iyilestirme programi, hipotansiyon ve laktat ≥4 mmol/L ile seyreden septik hastalarda mortalitenin, yukarida sözü geçen birinci çalismada bulunan %46,6 mortaliteye benzer, %46,1 oldugunu göstermistir (15). Performans iyilestirme programlarinin parçasi olarak, bazi hastaneler, agir sepsisli hastalarda, kantitatif resüsitasyonu tetiklemek için laktat esigini düsürmektedir, fakat bu esikler randomize çalismalara tabi tutulmamaktadir. Uzlasi paneli, resüsitasyon için fizyolojik hedefler olarak önerilen SVB ve Svo2 hedeflerini degerlendirdi. Intravasküler volüm durumu ve sivilara yanitin belirteci olarak SVB’yea sinirlamalar olmasina ragmen, düsük SVB genellikle, sivi yüklemesine pozitif yaniti güvenilir sekilde destekleyici olabilir. Oksijen satürasyonunun aralikli veya sürekli ölçümleri kabul edilebilir olarak degerlendirildi. Resüsitasyonun ilk 6 saati süresince, devam eden doku hipoperfüzyonu varliginda, uygun intravasküler volüm dolgunlugu ile birlikte Scvo2 %70’den az veya Svo2 %65’e esit veya küçük olacak sekilde devam eder ise, o zaman Scvo2 veya Svo2 amacina erismek için, dobutamin infüzyonu (maksimum 20 μg/kg/dk’yea kadar) veya %30 veya daha fazla hematokrit degerine erismek için eritrosit transfüzyonu seçeneklerdir. Sepsise bagli doku hipoperfüzyonun ilk 6 saatlik resüsitasyonunda, %70 Scvo2 ve 8 mmHg SVB’yea ulasmak için güçlü tavsiye, istenilmesine ragmen, henüz uygulama verileri ile dogrulanmis bakim standardi degildir. Uluslararasi SSC performans iyilestirme programinin ilk sonuçlarina ait yayinlar, baslangiç resüsitasyonu için SVB ve Scvo2 hedeflerine uyumun düsük oldugunu göstermistir (15). Mekanik olarak ventile edilen hastalarda veya önceden varligi bilinen azalmis ventriküler kompliyansli hastalarda, dolumdaki engeli karsilamak için, daha yüksek 12-15 mmHg’liik SVB hedefine ulasilmalidir (16). Artmis intraabdominal basinç durumlarinda benzer yaklasim gerekebilmektedir (17). Yüksek SVB ayrica, intravasküler volümü degerlendirmede bu degiskenin kullaniminin dogru olmadigi, önceden var olan klinik olarak anlamli pulmoner arteriyel hipertansiyonla birlikte de görülebilir. Septik hastalarda tasikardi nedeninin çok faktörlü olmasina ragmen, sivi resüsitasyonu ile yüksek nabiz hizindaki azalma, siklikla düzelmis intravasküler dolumun yararli bir belirtecidir. Yayimlanmis gözlemsel çalismalar, septik sokta iyi klinik sonuç ile Scvo2 ≥%70 (aralikli veya sürekli olarak süperior vena kavada ölçülen ([18)]) ve OAB ≥65 mm Hg arasinda bir iliski göstermistir. Bazi çalismalar, agir sepsis ve sepsise bagli doku hipoperfüzyonunda erken protokole bagli resüsitasyonun önemini desteklemektedir (19-24). Soktaki hastalardaki çalismalar, Svo2’nin, Scvo2’den %5-%7 daha düsük degerlerde seyrettigini göstermistir (25). Komite, resüsitasyon hedeflerindeki çeliskiyi fark etmekle birlikte, SVB ve venöz kan gazlarini kullanan erken kantitatif resüsitasyon protokolünün, acil servis ve YB ortamlarinda kolaylikla yerlestirilebilecegini farketmistir (26). Statik ventriküler dolum basinci ölçümlerine ait sinirlamalar sivi resüsitasyonu için de vardir (27,28), fakat SVB ölçümü, sivi resüsitasyonunda su an en kolaylikla saglanabilir hedeftir. Resüsitasyon sirasindaki sivi yanitinin dinamik ölçülerini hedeflemede, akim ve olasi volümetrik indeksler ve mikrosirkulatuvar degisiklikler avantaj olabilir (29-32). Mevcut teknolojiler, yatak basinda akim ölçümüne izin verir (33,34); fakat, erken sepsis resüsitasyonuna bagli klinik sonuçlari etkilemede, bu monitörizasyon tekniklerinin etkinligi yetersiz kalmistir ve onaylamadan önce ileri çalismalar gerektirir. Baslangiçta laktat ≥4 mmol/L ile birlikte hipotansiyon veya yalniz hipotansiyon veya yalniz laktat ≥4 mmol/L olan agir sepsisli hastalarin global sikligi, sirasi ile %16,6, %49,5 %5,4’tür (15). Hipotansiyon ve laktat ≥4 mmol/L olan hastalarda mortalite yüksektir (1) (15), yalniz hipotansiyonu olan (7) ve yalniz laktat ≥4 mmol/L olan (%30) agir septik hastalarda da artmistir (15). Scvo2 mevcut degilse, laktati normal düzeye getirme, agir sepsise bagli doku hipoperfüzyonu olan hastalarda uygulanabilir seçenek olabilir. Scvo2 ve laktati normal düzeye getirme, ikisi de mevcut oldugunda ortak hedef olarak kullanilabilir. Iki çok merkezli randomize çalisma, tek hedef olarak veya Scvo2 normalizasyonu ile birlikte laktati düsürmeyi içeren resüsitasyon stratejisini degerlendirmistir (35,36). Ilk çalisma, laktat klirensine (en az %10 azalma) dayanan erken kantitatif resüsitasyonun, %70 veya daha fazla Scvo2’ye dayanan erken kantitatif resüsitasyondan daha az etkin olmadigini raporlamistir (35). Müdahale gerektiren (intention-to-treat) gruptaki sayi 300’dü fakat gerçekte Scvo2 normalizasyonu veya laktat klerensi gerektiren hasta sayisi azdi (n=30). Ikinci çalisma laktat seviyeleri ≥3 mmol/L olan 348 hastayi içermekteydi (36). Bu çalismadaki strateji Scvo2 hedefine ek olarak, ilk 8 saatin 2 saatinde laktat seviyelerinde %20 veya daha fazla düsüs hedefine dayanmaktaydi, ve mortalitede %9,6 mutlak azalma bildirilmisti (6).
B. Sepsiste Tarama ve Performans Gelistirme
1. Sepsisin erken saptanmasini artirmak ve erken sepsis tedavisinin uygulanmasini saglamak için, agir sepsise bagli potansiyel olarak enfekte agir hastalarin rutin incelenmesini önermekteyiz (grade 1C). Gerekçe: Sepsisin erken saptanmasi ve erken kanita dayali tedavilerin uygulanmasinin sonuçlari düzelttigi ve sepsis iliskili mortaliteyi azalttigi kanitlanmistir (15). Agir sepsis tani zamaninin kisalmasinin, sepsis iliskili çoklu organ disfonksiyonuna bagli mortaliteyi azaltmanin kritik ögesi oldugu düsünülmektedir (35). Erken tanidaki eksiklik, sepsis demetini baslatmada büyük engeldir. Sepsis tarama araçlari YB hastalarini gözlemlemek için gelistirilmektedir (37-41), ve onlarin uygulanmasi azalmis sepsis iliskili mortalite ile birliktedir (15). 2. Agir sepsisde performans gelistirme çabalari hasta sonuçlarini düzeltmek için kullanilmalidir (UG). Gerekçe: . Agir sepsiste performans gelistirme çabalari, düzelmis hasta sonuçlari saglar (19). Sepsis kalite endikatörleri ile artan uygunluk yoluyla bakimda iyilesme, agir sepsis performans gelistirme programinin amacidir (47). Sepsis yönetimi, basari sansini arttirmak için multidisipliner takim (doktorlar, hemsireler, eczaci, solunum terapistleri, diyetisyenler ve yönetim) ve çoklu uzmanlik isbirligi (dahiliye, cerrahi ve acil tip) gerektirir. Süreç degisim degerlendirmesi, sürekli egitim, protokol gelisimi ve uygulamasi, veri toplama, göstergelerin ölçümü ve sürekli performans gelisimini kolaylastirmak için, geri bildirim gerektirir. Devam eden egitimsel oturumlar, gösterge uygunlugunda geribildirim saglar ve ilave iyilestirme çabalari için alanlar saptamaya yardim edebilir. Kilavuzlari klinik pratige uygulamak için geleneksel devam eden tip egitimi çabalarina ilaveten, davranis degistirmede, yüksek kalite kanit kullanimini tesvik etme anlaminda, bilgi aktarma çabalari, yakin zamanda baslatilmistir (48). Egitim ve performans geri bildirimi ile birlikte protokol uygulamanin, klinisyenin davranisini degistirdigi gösterilmistir ve agir sepsiste maliyet etkinligi ve sonuçlarda düzelme ile birliktedir (19,20,21,22,23,20,21,22,23,24,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49). “The Institute for Healthcare Improvement” ile ortaklikta, davranis ve klinik etkide degisimin oldugu hastane ortamlarinda önerilerin (“demet”) listesini uygulamayi hedefleyen Sepsisde Sagkalim Kampanyasinin faz III’ü 3’ü “phase III of the Surviving Sepsis Campaign” ölçülmüstür (50). SSC kilavuzlari ve demetler sepsis performans gelistirme programinin temeli olarak kullanilabilir. SSC sepsis demetlerininin uygulanmasi sepsis bakiminda devam eden, sürekli kalite artisini saglamistir ve azalmis mortalite ile birliktedir (15). Kampanyanin Faz III 3 bölümü olarak, 2011 Eylül süresince, 17 ülkede 239 hastaneden toplanan yaklasik 32,000 hasta çizelgelerinden saglanan verilerin analizi, 2012 kilavuzlari ile birlikte demetlerin revizyonunu bildirmistir. Sonuç olarak, 2012 sürümünde tedavi demeti degismis ve resüsitasyon bandi 2 parçaya ayrilmis ve Sekil 1’de gösterildigi gibi modifiye edilmistir. Performans gelistirme kalite endikatörlerinde, resüsitasyon hedef esikleri dikkate alinmamaktadir. Fakat, kilavuzlardan tavsiye edilen hedefler referans amaçlarindaki demetlerin içindedir.
C. Tani
1. Antimikrobiyal(ler)in uygulamasina baslamada, bu kültürler anlamli gecikmeye (>45 dk) neden olmuyorsa antimikrobiyal tedavi baslamadan önce uygun kültürler alinmasini önermekteyiz (grade 1C). Neden olan organizmalarin saptanmasini optimize etmek için, antimikrobiyal tedavi baslamadan önce en az biri perkütan, digeri de, aparat yeni (<48 saat) takilmamissa, her bir vasküler yol aparatindan alinmis, en az iki takim kan kültürü (aerobik ve anaerobik siseler) alinmasini önermekteyiz. Bu kan kültürleri farkli yerlerden aliniyorsa, ayni zamanda alinabilir. Ayrica, idrar, serebrospinal sivi, yaralar, solunum sekresyonlari, veya enfeksiyon kaynagi olabilecek diger vücut sivilari gibi, baska bölgelerden kültürler (uygun oldugunda tercihen kantitatif), antibiyotik uygulamada anlamli gecikme yapmiyorsa, antimikrobiyal tedavi öncesinde alinmalidir (grade 1C). Gerekçe: . Örnek almanin, agir sepsisli hastalarda (örn. süpheli menenjitte lomber ponksiyon), antimikrobiyal ajanlarin zamaninda uygulanmasini geciktirmemesi gerekmesine ragmen antimikrobiyallerin uygulanmasindan önce uygun kültürlerin alinmasi enfeksiyonun ve sorumlu patojenlerin dogrulanmasi için ve duyarlilik profili saglandiktan sonra antimikrobiyal tedavinin deeskalasyonuna izin verilmesi için esastir. Islem hemen yapilamiyorsa örnekler dondurulabilir veya sogutulabilir. Ilk antimikrobiyal dozdan sonraki birkaç saat içinde kan kültürlerinin hizli sterilizasyonu olusabildigi için, neden olan organizma saptanacaksa, bu kültürlerin tedaviden önce alinmasi esastir. Iki veya daha fazla kan kültürü tavsiye edilmektedir (51). Kalici kateteri olan (48 saatten fazla) hastalarda, her vasküler giris kateterinin her bir lümeninden en az bir kan kültürü alinmalidir (uygunsa, özellikle inflamasyon belirtisi, kateter disfonksiyonu veya trombus olusumu göstergeleri olan vasküler aparatlar için). Periferal olarak ve vasküler kateterlerinden kan kültürleri alinmasi önemli bir stratejidir. Her iki kültürde ayni organizma saptanirsa, bu organizmanin agir sepsise yol açma olasiligi artar. Ayrica, kültür için esit volümlerde kan alinirsa ve vasküler giris aparati periferik kan kültüründen daha önce pozitif olursa (yani, 2 saatten daha erken), veriler, vasküler giris aparatinin enfeksiyon kaynagi oldugu kavramini destekler (36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52). Kateter ve periferal kanin kantitatif kültürleri de, kateterin enfeksiyon kaynagi olup olmadigini saptamak için kullanisli olabilirler. Kültür tüpü ile alinan kan volümü ≥10 mL olmalidir (53). Solunum yolu sekresyonlarinin kantitatif (veya yari kantitatif) kültürleri ventilatör iliskili pnömonide siklikla tavsiye edilmektedir (54), fakat diagnostik degeri belirsiz kalmistir (55). Gram boyalari, özellikle solunum yolu örneklerinde, inflamatuvar hücrelerin olup olmadigini saptamak için (bes polimorfonükleer lökositten fazla/yüksek odakli saha, on yassi hücreden az/düsük odakli saha) ve kültür sonuçlari alt solunumsal patojenler için bilgi verici olacaksa, kullanisli olabilir. Toplumda artmis influenza aktivitesi periyotlarinda hizli influenza antijen testi de tavsiye edilmektedir. Detayli öykü alinmasi, özel doku bölgelerinde olasi patojenler ve enfeksiyonun potansiyel risk faktörleri hakkinda önemli bilgi saglayabilir. Agir sepsis ile seyreden hastalarda, enfeksiyonun tanisinda belirteçlerin potansiyel rolü tanimsiz kalmistir. Prokalsitonin seviyeleri veya diger belirteçlerin (C-reaktif protein gibi), sepsisin akut inflamatuvar modelini yaygin inflamasyonun diger nedenlerinden (örnegin, postoperatif, sokun diger formlari) ayirt etmedeki yarari gösterilmemistir. Agir enfeksiyon ve diger akut inflamatuvar durumlari ayirmak için bu belirteçlerin kullanimina dair tavsiye verilememektedir (56-58). Yakin gelecekte, majör antimikrobiyal direnç belirleyiciler ve patojenlerin daha hizli saptanmasinda, kültür bagimli olmayan diagnostik yöntemler (polimeraz zincir reaksiyonu, kütle spektroskopisi, mikrodizi) yararli olabilir (59). Bu yöntemler, kültürü zor patojenlerde veya kültür örnekleri alinmadan ampirik antimikrobiyal ajanlarin uygulandigi klinik durumlarda, özellikle yararli olabilmistir. Klinik deneyim sinirli kalmistir ve kültür olmayan moleküler yöntemlerin standart kan kültür yöntemlerinin yerini almasi önerilmeden önce, daha çok klinik çalismalara ihtiyaç vardir (60,61). 2. Enfeksiyonun ayirici tanisinda invazif kandidiazis oldugu zaman 1,3 β-D-glukan analizi (grade 2B), mannan ve anti-mannan antikor analizlerinin (grade 2C) kullanimini önermekteyiz. Gerekçe: Kritik hastada sistemik fungal enfeksiyon (genellikle kandidiyazis) tanisi zorlu olabilir ve antijen ve antikor tespit analizleri gibi hizli diagnostik yöntemler YB hastasinda kandidiazisin saptanmasinda yararli olabilir. Bu önerilen testler, standart kültür metodlarindan anlamli olarak daha erken pozitif sonuçlar vermektedir (62-67), fakat yalniz kolonizasyon ile yanlis pozitif reaksiyonlar olabilir, ve YB’dea fungal enfeksiyon tedavisinde diagnostik kullanilabilirligi, ilave çalismalari gerektirir (65). 3. Enfeksiyonun potansiyel kaynagini dogrulamak için zamanlica yapilan görüntüleme çalismalarini önermekteyiz. Enfeksiyonun potansiyel kaynaklari saptandiginda ve transport ve invazif islemlere dair hasta riski kaygisi oldugunda, örnekleme yapilmalidir (örnegin, BT esliginde igne aspirasyonu için transport karari verilirse, dikkatli koordinasyon ve agresif monitörizasyon). Ultrason gibi yatak basi çalismalar hasta transportunu önleyebilir (UG). Gerekçe: Diagnostik çalismalar, tedaviye yeterli yanit sansini arttirmak için yabanci cismin çikarilmasi ya da drenaj gerektiren enfeksiyon kaynagini saptayabilir. Çok iyi organize, yeterli çalisani olan saglik tesislerinde bile, erisim ve monitörün zor oldugu, YB disindaki görüntüleme cihazlari ünitesinde hastalar zaman geçirecegi için, transport tehlikeli olabilir. Risk ve yarar dengesi bu nedenle bu durumlarda zorunludur.
D. Antimikrobiyal Tedavi
1. Septik sok (grade 1B) ve septik sok olmaksizin agir sepsis (grade 1C) tanisinin ilk saatinde etkin intravenöz antimikrobiyallerin uygulanmasi tedavinin amaci olmalidir. Görüs: Kanitlarin agirligi, agir sepsis ve septik sokun tanisini takiben antibiyotiklerin hizli uygulanmasini desteklemesine ragmen, klinisyenlerin uygulanabilirlik ile birlikte olan bu ideal duruma erisebilmeleri, bilimsel olarak degerlendirilmemistir. Gerekçe: Agir sepsis veya septik soktaki hastalarin tedavisinde, vasküler yolun saglanmasi ve agresif sivi resüsitasyonunun baslanmasi birinci önceliklerdendir. Antimikrobiyal ajanlarin hizli infüzyonu da önceliklidir ve ilave vasküler girisler gerektirebilir (68,69). Septik sok varliginda, etkin antibiyotik uygulamayi saglamadaki saat basi gecikme, bazi çalismalarda, ölçülebilir mortalite artisi ile birliktedir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68). Genel olarak, verilerin çogunlugu, septik sok olsun olmasin agir sepsisli hastalarda, bir an önce antibiyotiklerin verilmesini desteklemektedir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68). Sorumlu patojenlere karsi aktivite spektrumu olan antimikrobiyal ajanlarin uygulanmasinin, agir sepsis veya septik sok tanisinin 1 saati içinde etkin sekilde tedavi saglamasi olasidir. Uygulamadaki etmenler, örnegin, hastalarin erken saptanmasinda klinisyenlerle tartisma veya ilaç dagitim zincirindeki islevsel karisikliklar, bu amaca ulasmayi etkileyebilen çalisilmamis degiskenleri gösterebilir. Gelecekteki çalismalar, bu konuda kanit tabani saglamaya yönelik olmalidir. Her nerede olursa olsun, serviste, acil bölümünde veya YB’dea, septik sok tanisi olan hastalarin tedavisinde, bu hedef amaçlanmalidir. Agir sepsis veya septik sokun tanisinin 1 saati içinde antibiyotiklerin uygulanmasina yönelik güçlü tavsiye, istenilen hedef olmasina ragmen, henüz, yayinlanmis uygulama verileri ile dogrulanmis bakim standardti degildir (15). Antimikrobiyal ajanlar eczanede hemen karistirilamaz ve verilemez ise, böyle acil durumlar için, önceden hazirlanmis antibiyotikleri temin etmek, hizli uygulamayi garantilemek için uygun strateji olabilir. Bazi antibiyotikler solüsyonda ön karisim halinde ise stabil kalmayacaktir. Hizli kullanilabilirligi olan antibiyotiklerde ön karisim solüsyonlarina güvenen kurumlarda, bu risk dikkate alinmalidir. Antimikrobiyal rejimi seçerken, klinisyenler, bazilari uzun infüzyon gerektirirken bazi antimikrobiyal ajanlarin bolus uygulama avantajina sahip oldugunun farkinda olmalidir. Böylece, vasküler girisim sinirli ise ve bazi farkli ajanlarin infüze edilmesi gerekiyorsa, bolus ajanlar avantaj sunabilir. 2 a. Tüm olasi patojenlere (bakteri ve/veya fungal veya viral) karsi aktivitesi olan ve sepsis kaynagi oldugu farz edilen dokulara uygun konsantrasyonlarda penetre olan bir veya daha fazla ilaci içeren baslangiç ampirik antienfektif tedaviyi önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Ampirik antimikrobiyal tedavi seçimi, ilaç intoleransi, son alinan antibiyotikler (önceki 3 ay), altta yatan hastalik, klinik sendromu içeren hasta anamnezi, ve hastanede ve toplumda önceden hastayi enfekte veya kolonize ettigi belgelenmis patojenlerin duyarlilik modeli ile iliskili olan kompleks konulara dayanmaktadir. Hastanedeki hastalarda septik soka neden olan en yaygin patojenler Gram pozitif bakteriler, takiben Gram negatif ve karisik bakteriyel mikroorganizmalardir. Bazi hastalarda kandidiazis, toksik sok sendromlari, ve çesitli yaygin olmayan patojenler dikkate alinmalidir. Nötropenik hastalarda özellikle çok çesitli potansiyel patojenler mevcuttur. Son zamanlarda kullanilan antienfektif ajanlardan genellikle kaçinilmalidir. Ampirik tedaviyi seçerken klinisyenler, bazi toplumlarda ve saglik hizmeti ortamlarinda, oksasilin (metisilin)-dirençli Staphylococcus aureus’un virülans ve artan prevelansinin, ve Gram negatif basil içinde genis spektrum beta laktamlar ve karbapenemlere direncin farkinda olmalidir. Ilaç dirençli organizmalarin sikliginin anlamli oldugu bölgelerde, bu patojenleri kapsayacak uygunlukta ampirik tedavi garantilenmelidir. Klinisyenler, baslangiç tedaviyi seçerken kandideminin olasi patojen olup olmadigini da göz önünde bulundurmak zorundadir. Kanitlandiginda, ampirik antifungal tedavi seçimi (örn. ekinokandin, flukonazol gibi triazoller, veya amfoterisin B formülasyonu) en fazla prevalansi olan Candida türlerinin lokal modeline ve son alinan antifungal ilaçlara uygun hale getirilmelidir (78). Son “Infectious Diseases Society of America” (IDSA) kilavuzlari hem flukonazol hem de ekinokandini önermektedir. Özellikle son zamanlarda antifungal ajanlarla tedavi edilen hastalarda veya daha önceki kültür verilerinden Candida glabrata enfeksiyonundan süphelenilmis ise, agir hastaligi olan hastalarda ekinokandinin ampirik kullanimi tercih edilir. Antifungal ajanlara lokal direnç modelleri hakkinda bilgi, varsa, fungal duyarlilik test sonuçlari çikana kadar, ilaç seçimine yol göstermelidir. Immunsüprese veya nötropenik durum, önceki yogun antibiyotik tedavisi, veya çoklu yerlerde kolonizasyon gibi kandidemi için risk faktörleri de baslangiç tedavi seçiminde düsünülmelidir. Agir sepsis ve septik soklu hastalar, tedavi seçiminde düsük hata payina sahip oldugu için, baslangiç antimikrobiyal tedavi seçimi, olasi tüm patojenleri kapsayacak genislikte olmalidir. Antibiyotik seçimleri, duyarlilik verileri ve bakteriyel patojenlerin lokal prevalans modelleri ile yönlendirilmelidir. Agir sepsis ve septik soklu hastalarda, uygun tedavi (yan, neden olan ajan olarak sonradan saptanan patojene karsi tedavi) baslamadaki basarisizlik, artan mortalite ve morbidite ile beraberdir (68,69,70,71,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80). Son zamanlarda antibiyotiklere maruz kalis (son üç ay içinde) ampirik antibakteriyel rejim seçiminde göz önünde bulundurulmalidir. Agir sepsis veya septik soklu hastalar, neden olan organizma ve onun antimikrobiyal duyarliliklari tanimlanana kadar genis spektrum tedaviyi gerektirir. Antibiyotiklerin global kisitlanmasi, antimikrobiyal direnç gelisimini azaltmak ve maliyeti azaltmak için önemli strateji olmasina ragmen, bu hasta popülasyonunda uygun strateji degildir. Fakat neden olan patojen saptanir saptanmaz, patojeni kapsayan, güvenli ve ucuz en uygun ajan seçilerek deeskalasyon yapilmalidir. Antimikrobiyal yönetim programlari ile isbirligi yapmak, septik hastalarin tedavisinde, uygun seçimi garantilemeyi ve etkin antimikrobiyallerin hizli uygulanabilirligini destekler. Tüm hastalar her bir ajanin tam yükleme dozunu almalidir. Sepsisli hastalar siklikla anormal veya degisen renal veya hepatik fonksiyonlara sahiptir, veya doz ayarlamasi gerektiren agresif sivi resüsitasyonuna bagli anormal olarak yüksek dagilim volümlerine sahip olabilir. YB ortaminda, vaktinde ölçülebilen ilaçlar için, bu ilaçlarin serum konsantrasyon izlemi yararli olabilir. Etkinligi artmis, toksisitesi azalmis serum konsantrasyonlarini saglamak deneyim gerektirir (81,82). 2 b. Antimikrobiyal rejim, direnç gelisimini önlemek, toksisiteyi azaltmak ve maliyeti azaltmak için potansiyal deeskalasyon anlaminda günlük degerlendirilmelidir (grade 1B). Gerekçe: Neden olan patojen saptandiginda, patojeni kapsayan, güvenli ve uygun maliyetli en uygun antimikrobiyal ajan seçilmelidir. Bazen, duyarlilik testleri mevcut oldugunda bile antimikrobiyallerin spesifik kombinasyonlarinin devam eden kullanimi endike olabilir (örn. yalniz aminoglikozidlere duyarli Pseudomonas spp.; enterokokkal endokardit; yalniz polimiksinlere duyarli Acinetobacter spp. enfeksiyonlari). Kesin antibiyotik seçimi kararlari, patojenin tipi, hasta özellikleri, hastaneye özgü rejimlere dayanmalidir. Antimikrobiyal kapsam spektrumunu daraltmak ve antimikrobiyal tedavi süresini azaltmak, Candida türleri, Clostridium difficile, veya vankomisin dirençli Enterococcus faecium gibi diger patojenik veya dirençli organizmalar ile hastada süperenfeksiyon gelisme olasiligini azaltacaktir. Fakat, süperenfeksiyonlari ve diger komplikasyonlari azaltma istegi, agir sepsis veya septik soka neden olmus enfeksiyonu iyilestirmede, uygun tedavi vermenin önüne geçmemelidir. 3. Septik görünen fakat sonrasinda enfeksiyon kaniti olmayan hastalarda, ampirik antibiyotiklerin kesilmesinde klinisyene yardimci olmasi için, düsük prokalsitonin seviyelerinin veya benzer belirteçlerin kullanilmasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Bu öneri, gereksiz antimikrobiyallerin kesilmesi için bir araç olarak prokalsitonin kullanimi ile iliskili yayinlanan literatürlerin üstünlügüne dayandirilmaktadir (58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83). Fakat, bu strateji ile ilgili klinik tecrübe sinirlidir ve zarar potansiyeli kaygisi sürmektedir (83). Hiçbir kanit, bu uygulamanin C. Difficile’ye bagli antibiyotik iliskili diyare riskinde veya antimikrobiyal direnç prevalansinda azalma yaptigini göstermemektedir. Yeni bir çalisma, erken antibiyotik tedavisi veya sagkalimda, günlük prokalsitonin ölçümünün yararini göstermede basarisiz kalmistir (84). 4 a. Ampirik tedavi, enfeksiyonun lokal modeline, her bir hastanin gösterdigi hastaliga dayanan, en olasi patojenlere karsi antimikrobiyal aktivite saglamaya çalismalidir. Agir sepsisli nötropenik hastalarda (grade 2B) ve Acinetobacter ve Pseudomonas spp gibi tedavisi zor, çoklu ilaç direnci gelisen bakteriyel patojenlerin oldugu hastalarda (grade 2B), kombinasyon ampirik tedavi önermekteyiz. Solunum yetmezligi ve septik sok ile birlikte olan agir enfeksiyonlu seçilmis hastalarda, P. Aeruginosa bakteriyemisi için, genis spektrum beta laktam ve aminoglikozid veya florokinolon önerilmektedir (grade 2B). Benzer sekilde, bakteriyemik Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarina bagli septik soklu hastalarda, daha kompleks beta laktam ve makrolid kombinasyonu önerilmektedir (grade 2B). Gerekçe: Yüksek derecede antibiyotik dirençli patojenlerin sik oldugu durumlarda, karbapenemler, kolistin, rifampin ve diger ajanlari içeren rejimler ile kompleks kombinasyonlar gerekebilir. Fakat yeni kontrollü bir çalisma, ampirik tedavi olarak florokinolonu karbapeneme eklemenin, dirençli mikroorganizmalar ile düsük enfeksiyon riskindeki popülasyonda, sonucu düzeltmedigini ileri sürmüstür (85). 4 b. Agir sepsisli hastalarda, ampirik olarak kullanildiginda, kombinasyon tedavisinin 3-5 günden fazla verilmemesini önermekteyiz. Duyarlilik profili bilinir bilinmez en uygun tekli ajan tedavisine deeskalasyon yapilmalidir (grade 2B). Istisnalar, uzun seyirli antibiyotik kombinasyonlarinin gerektigi seçili endokardit formlarinda ve özellikle P. Aeruginosa sepsisinde, çogunlukla kaçinilmasi gereken aminoglikozid monoterapisini içerir. Gerekçe: Ilave gözlemsel çalismalar ile birlikte egilime dayali eslesme analizi, meta-analiz, meta-regresyon analizi, yüksek ölüm riski olan agir septik hastalarda, kombinasyon tedavisinin üstün klinik sonuç sagladigini göstermektedir (86-90). Dünyanin bazi bölgelerinde, antimikrobiyal ajanlara artan sikliktaki direnç göz önünde tutulursa, genis spektrumlu kapsama, genellikle antimikrobiyal ajanlarin kombinasyonlarinin baslangiçta kullanimini gerektirir. Bu baglamda kullanilan kombinasyon tedavisi, antibiyotiklerin en az iki farkli sinifini (genellikle bir makrolid, florokinolon, veya seçili hastalarda aminoglikozid ile birlikte bir beta laktam ajan) ifade eder. Bir kontrollü çalisma, dirençli mikroorganizmalar ile düsük enfeksiyon riski tasiyan popülasyonda, ampirik tedavi olarak karbapenem kullanildiginda, florokinolon ilavesinin hasta sonuçlarini düzeltmedigini göstermistir (85). Birkaç diger yeni gözlemsel çalisma ve bazi küçük prospektif çalismalar, spesifik patojenlerin (örn. pnömokok sepsisi, çoklu ilaç dirençli Gram negatif patojenler) oldugu seçili hastalarda, baslangiç kombinasyon tedavisini destekler (91-93), fakat yüksek ölüm riski olan septik hastalar disinda, monoterapinin yerine kombinasyonu desteklemek için yeterince güçlü, randomize klinik çalismalardan saglanan kanit mevcut degildir. Bazi klinik senaryolarda, kanit, düzelmis klinik sonuca isaret etmese de, kombinasyon tedavileri, biyolojik olarak makuldür ve klinik olarak yararli olmalari olasidir (89,90,90,91,92,93,94,90,91,92,93,94,95). Süpheli veya bilinen Pseudomonas aeruginosa veya duyarlilik sonuçlari beklemede olan, diger çoklu ilaç dirençli Gram negatif patojenlerde kombinasyon tedavisi, en az bir ilacin susa karsi etkin oldugu ve sonucu olumlu etkilemesi olasiligini arttirir (88,89,90,91,92,93,94,95,96). 5. Klinik olarak endike ise, genelde 7-10 gün tedavi süresi önermekteyiz; yavas klinik yanit, drene edilemeyen enfeksiyon odagi, S. aureus ile bakteriyemi; bazi fungal ve viral enfeksiyonlar, veya nötropeniyi içeren immünolojik yetersizlikleri olan hastalarda daha uzun süreler uygun olabilir (grade 2C). Gerekçe: Hasta faktörleri antibiyotik tedavisinin süresini etkileyebilmesine ragmen, genelde 7-10 günlük süre (kaynak kontrol sorunlari olmadiginda) yeterlidir. Bu nedenle antimikrobiyal tedaviye devam, tedaviyi daraltma veya kesme kararlari klinik bilgiye ve klinisyenin kararina dayanarak alinmalidir. Bu vakalarin bazilarinin büyük ihtimalle, bakteri veya mantar kaynakli olmasi gerçegine ragmen, klinisyenler, agir sepsis veya septik soklu hastalarin anlamli kisminda, kan kültürlerinin negatif olacaginin farkinda olmalidir. 6. Viral orijinli agir sepsis veya septik soklu hastalarda mümkün olan en erken sürede antiviral tedavinin baslanmasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Antiviral tedavi için tavsiyeler: a) agir influenzali kisilerde (örn. agir, komplike, veya progresif hastaligi olanlar veya hastane yatisi gerektirenler) süpheli veya dogrulanmis influenzanin erken antiviral tedavisi; b) yüksek risk influenza komplikasyonlari olan kisilerde süpheli veya dogrulanmis influenzanin erken antiviral tedavisi; ve c) 2009 H1N1 virüs, influenza A (H3N2) virüs, veya influenza B virüs kaynakli influenzali kisilerde, veya influenza virüs tipi veya influenza A virüs alt tipi bilinmediginde, nöraminidaz inhibitörleri (oseltamivir veya zanamivir) ile tedaviyi, içermektedir (97,98). Antivirallere duyarlilik, influenza gibi hizla evrimlesen virüslerde oldukça degiskendir, ve tedavi kararlari influenza epidemileri sirasinda, en aktif, sus spesifik antiviral ajanlar hakkinda güncellenmis bilgilerin kilavuzlugunda olmalidir (99,100). Özellikle agir derecede immünitesi zayiflamis olmayan septik hastalarda, anlamli patojenler olarak sitomegalovirüs (CMV) ve diger herpes virüslerinin rolü netlik kazanmamistir. Kritik hastalarda aktif CMV viremisi yaygindir (%15-30); CMV’nin kan dolasiminda varligi, defalarca kötü prognostik faktör olarak bulunmustur (101,102). CMV’nin hastaligin ciddiyetinin basit bir isareti olup olmadigi veya septik hastalarda virüsün gerçekten organ hasari veya ölüme katkisi olup olmadigi bilinmemektedir (103). Mevcut kanit düzeyine dayanilarak tedavi tavsiyeleri verilemez. Agir primer veya yaygin varisella zoster virüs enfeksiyonlari olan bu hastalarda, ve yaygin herpes simpleks enfeksiyonlari olan nadir hastalarda, asiklovir gibi antiviral ajanlar, erken baslanildiginda, enfeksiyonun seyrinde oldukça etkin olabilirler (104). 7. Enfeksiyon kaynakli olmadigi saptanan agir inflamatuvar durumlari olan hastalarda, antimikrobiyal ajanlarin kullanilmamasini önermekteyiz (UG). Gerekçe: Enfeksiyonun olmadigi saptandiginda, hastanin antimikrobiyal dirençli patojen ile enfekte olma veya ilaca bagli yan etki gelisme olasiligini azaltmak için, antimikrobiyal tedavi hemen kesilmelidir. Gereksiz antibiyotikleri erken kesmek önemli olmasina ragmen, klinisyenler, hasta ampirik antimikrobiyal tedavi aliyorsa, agir sepsis veya septik soklu vakalarin olgularin %50’sinden fazlasinda kan kültürlerinin negatif olacaginin farkinda olmalidir; zira bu vakalarin olgularin bazilarinin bakteri veya mantar nedenli olmasi olasidir. Böylece, antimikrobiyal tedaviye devam, tedaviyi daraltma veya kesme kararlari klinik bilgiye ve klinisyenin kararina dayanarak yapilmalidir.
E. Kaynak Kontrolü
1. Acil kaynak kontrolü için degerlendirmeyi gerektiren, enfeksiyonun spesifik anatomik tanilarinin (örn. nekrotizan yumusak doku enfeksiyonu, peritonit, kolanjit, bagirsak tikanikligi), mümkün oldugunca çabuk arastirilmasini, tani konulmasini veya hariç tutulmasini ve mümkünse, tani konulduktan sonraki 12 saat içinde kaynak kontrolü için girisimin yapilmasini tavsiye etmekteyiz (grade 1C). 2. Potansiyel enfeksiyon kaynagi olarak enfekte peripankreatik nekroz saptandiginda, canli ve cansiz dokularin uygun siniri olusana kadar, kesin girisimin ertelenmesinin en iyi yaklasim oldugunu önermekteyiz (grade 2B). 3. Agir septik hastalarda kaynak kontrolü gerektiginde, en az fizyolojik travma ile birlikte olan etkin girisim uygulanmalidir (örn. absenin cerrahi drenaji yerine perkütan drenaji) (UG). 4. Intravasküler girisim aparatlari agir sepsis veya septik sokun olasi kaynagi ise, diger vasküler girisim saglandiktan sonra, hemen çikarilmalidir (UG). Gerekçe: Sepsis tedavisinde kaynak kontrolü prensipleri, enfeksiyonun spesifik yerinin hizli taninmasi ve kaynak kontrol önlemlerinden (özellikle abse drenaji, enfekte nekrotik dokunun debritmani, potansiyel olarak enfekte cihazin çikarilmasi, devam eden mikrobiyal kontaminasyon kaynaginin kesin kontrolü) etkilenen enfeksiyon odaginin belirlenmesini içerir (105). Kaynak kontrol önlemlerinden kolaylikla etkilenen enfeksiyon odaklari, intraabdominal abse veya gastrointestinal perforasyon, kolanjit veya piyelonefrit, barsak iskemisi veya nekrotizan yumusak doku enfeksiyonu ve ampiyem, septik artrit gibi diger derin mesafe enfeksiyonunu kapsar. Bu enfeksiyon odaklari, basarili baslangiç resüsitasyonu takiben en kisa zamanda kontrol altina alinmalidir (106-108) ve agir sepsis veya septik sokta potansiyel olarak kaynak olan intravasküler giris aparatlari, vasküler giris için farkli yerler saglandiktan sonra hemen çikarilmalidir (109,110). Peripankreatik nekroz için erken ve geç cerrahi girisimi karsilastiran bir randomize kontrollü çalisma (RKÇ), gecikmis yaklasim ile daha iyi sonuçlar oldugunu göstermistir (111). Ayrica, bir randomize cerrahi çalisma, uygun geciktirme süresi ve enfeksiyonun kesin dökümantasyonu gibi belirsiz alanlar olmasina ragmen, nekrotizan pankreatitlerde, minimal invazif, hizlandirilmis yaklasimin hastalar tarafindan daha iyi tolere edildigini ve açik nekrozektomiden daha az mortaliteye sahip oldugunu göstermistir (112). Optimal kaynak kontrol yöntemlerinin seçimi, hastanin transferinden kaynaklanan riskler kadar özel girisimin yarar ve risklerini de tartmalidir (113). Kaynak kontrol girisimleri, kanama, fistüller veya istenmeyen organ hasari gibi daha ileri komplikasyonlara neden olabilir. Diger girisimsel yaklasimlar uygunsuz oldugunda veya radyolojik degerlendirmeye ragmen tanida belirsizlik devam ettigi zaman, cerrahi girisim düsünülmelidir. Özel klinik durumlar, mevcut seçenekler, hastanin tercihleri ve klinisyenin tecrübesinin göz önünde tutulmasini gerektirir.
F. Enfeksiyonun Önlenmesi
1 a. Selektif oral dekontaminasyon (SOD) ve selektif dijestif dekontaminasyonun (SDD)’un ventilatör iliskili pnömoni (VIP) insidansini azaltici yöntem olarak baslatilmasini ve arastirilmasini önermekteyiz; bu enfeksiyon kontrol önlemi, daha sonra bu yöntemin etkin bulundugu, saglik hizmeti ortamlari ve bölgelerinde baslatilabilecektir (grade 2B). 1 b. Agir sepsis tanili YB hastalarinda, VIP riskini azaltmak için, orofaringeal dekontaminasyon sekli olarak oral klorheksidin glukonatin (CHG)’in kullanilmasini önermekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Dikkatli enfeksiyon kontrol uygulamalari (örn. el yikama, uzman hemsire bakimi, kateter bakimi, bariyer önlemleri, hava yolu yönetimi, yatak basinin kaldirilmasi, subglottik aspirasyon), Sepsiste Sagkalim Kampanyasi’ndaki bakim önerilerinde oldugu gibi, septik hastalarin bakimi sirasinda baslatilmalidir (114). Sistemik antimikrobiyal profilaksi ve onun degisik biçimleri (örn. SOD, CHG) ile birlikte SDD’nin rolü, ilk olarak gündeme geldigi 30 yil önceden beri tartismali bir konu olmustur. Firsatçi, siklikla çoklu ilaç dirençli, saglik hizmeti ile alakali olan mikroorganizmalarin edinilmesini sinirlayan kavram, sindirim sistemi mukozal yüzeyleri boyunca var olan yerlesik mikroplardan kaynaklanan “kolonizasyona direnç” olusmasina sahip olmasidir. Fakat, SDD’nin etkinligi, güvenirligi, antibiyotik direncini önleme veya artirmaya egilim ve maliyet etkinligi, birkaç olumlu meta analiz ve kontrollü klinik çalismalara ragmen tartismalidir (115). Veriler, bazi çalismalardaki seçili popülasyonlar disinda, VIP’te tam azalma olduguna, fakat mortalitede istikrarli azalma olmadigina isaret etmektedir. Çogu çalisma sepsisteki hastalarda SDD’nin etkinligini özellikle konu almaz, fakat bazilari almaktadir (116-118). Oral CHG’niin nispeten uygulamasi kolaydir, nozokomiyal enfeksiyon riskini azaltir, ve SDD rejimleri ile antimikrobiyal direncin asiri artma potansiyel kaygisini azaltir. Antimikrobiyal direnç insidansinin mevcut SDD rejimleri ile gözle görülür derecede degismediginin yakin dönem kanitina ragmen, bu konu önemli bir tartisma konusu olarak kalmistir (119-121). SOD ile olandan daha az yayinlanmis literatüre ragmen daha iyi kabul edilen önlem oldugu ve CHG ile riskin daha az oldugu düsünüldügünden, SOD ve CHG için Grade 2B uygun görülmüstür. Ek Dijital Içerik 3 (http://links.lww.com/ CCM/A615), VIP’e karsi profilakside, topikal sindirim sistemi antibiyotikleri ve CHG kullanimina yönelik “GRADEpro” Kanit Özeti Tablosunu göstermektedir.
G. Agir sepsiste sivi tedavisi
1. Agir sepsiste ve septik sokta sivi resüsitasyonunda baslangiç sivi seçiminde kristalloidleri önermekteyiz (grade 1B). 2. Agir sepsiste ve septik sokta hidroksietil nisastanin (HES) sivi resüsitasyonunda kullanimini önermemekteyiz (grade 1B). (Bu öneri VISEP ([128)], CRYSTMAS ([122)], 6S ([123)] ve CHEST ([124)] çalismalarinin sonuçlarina dayanmaktadir. Yakin zamanda tamamlanan CRYSTAL çalismasinin sonuçlari göz önünde bulundurulmamistir.) 3. Agir sepsiste ve septik sokta önemli miktarda kristalloid ihtiyaci olan hastalarda albümin kullanimini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Kolloid solüsyonlarinin kristalloid solüsyonlarla karsilastirildiginda, kolloidlere ait harcama gideri de dahil edildiginde, belirgin bir yararinin bulunmayisi; agir sepsis ve septik soktaki hastalarda baslangiç sivi resüsitasyonunda kristalloid solüsyonlarinin kullanimi için yüksek kanit seviyesini desteklemektedir. Yakin zamanda %6 HES 130/0,4 solüsyonunun (tetra starches) degerlendirildigi çok merkezli üç randomize kontrollü çalisma yayinlanmistir. CRYSTMAS çalismasinda septik soktaki hastalarin resüsitasyonunda HES ile %0,9 normal salin arasinda mortalite açisindan fark bulunmamistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37) ancak bu çalisma HES’in mutlak mortalite üzerine etkisini belirlemede yetersiz kalmistir (122). Septik hastalar üzerinde, Iskandinavya’da yürütülen çok merkezli bir çalismada (6S çalisma grubu) sivi resüsitasyonunda %6 HES 130/0,42, Ringerli asetat ile karsilastirildiginda artmis mortalite hizlari gösterilmistir (3) (123). Heterojen popülasyondan olusan yogun bakim hastalari üzerinde yürütülen CHEST çalismasinda (HES ile izotonik salin, n=7000 yogun bakim hastasi) 130 kD/0,40 moleküler agirlikli %6 HES ve izotonik salin ile resüsitasyon arasinda 90 -günlük mortalite açisindan fark bulunmamis (26); renal replasman tedavisine ihtiyaç HES grubunda daha yüksek bulunmustur (%7,0 ile %5,8; rölatif risk (RR), 1,21; %95 güven araligi (CI), 1,00-1,45; p=0,04) (124). 56 Elli alti randomize çalismadan olusan bir meta-analizde baslangiç sivi resüsitasyonunda kullanilan kristalloidler ve yapay kolloidler (modifiye jelatinler, HES, dekstran) arasinda mortalite açisindan anlamli fark olmadigi belirtilmistir (125). Heta-, hexa- veya pentastarch’in diger sivilarla karsilastirildigi 3 randomize çalismadan (n=704 agir sepsis/septik sokta hastalar) elde edilen verilere göre heta-, hexa- veya pentastarch’in yasam beklentisine yarari gösterilmemistir (1) (126-128). Bununla birlikte bu solüsyonlar akut böbrek yetmezligi riskini önemli ölçüde artirmistir (1) (126-128). Agir sepsis ve septik soktaki hastalarin sivi resüsitasyonunda özellikle de elimizde baska sivi seçenekleri mevcut iken HES solüsyonlarinin kullaniminin uygun olmadigini, HES solüsyonlarinin zararli etkilerini ortaya koyan 6S, CHEST ve meta analiz çalismasi desteklemektedir. Yakin zamanda tamamlanan, kristalloidlerle kolloidlerin karsilastirildigi bir diger genis, prospektif, klinik çalisma olan CRYSTAL çalismasi sivi resüsitasyonunda HES kullanimina yeni bir anlayis kazandiracak bir çalismadir. SAFE çalismasinda albümin kullaniminin güvenli oldugu ve %0,9 salin kadar etkin oldugu gösterilmistir (129). Agir sepsis ve septik soktaki hastalarda albümin ile diger solüsyonlarin karsilastirildigi 17 randomize çalismadan alinan verilerle hazirlanan bir meta analizde (n=1977) albümin lehine sonuçlar elde edilmistir (odds ratio (OR), 0,82; %95 CI, 0,67-1,00; I = %0); albümin ile tedavi edilen 961 hastadan 279’u, diger sivilar ile tedavi edilen 1016 hastadan 343’ü hayatini kaybetmistir (130). Albüminle tedavi edilen hastalar kristalloidle tedavi edilen hastalarla (7 çalisma, n=1441) karsilastirildiginda albüminle tedavi edilen hastalarda ölümle ilgili tahmini rölatif risk (OR) önemli ölçüde düsmüstür (OR, 0,78; %95 CI, 0,62-0,99; I² = %0). Septik soktaki hastalara 3 gün boyunca 8 saatte bir verilen intravenöz albümin (20 g, %20) ile intravenöz salin solüsyonunun karsilastirildigi çok merkezli randomize bir çalismada (130); albümin tedavisi 28 -günlük mortalitede net %2,2’lik bir düsüse yol açmistir (%26,3’ten %24,1’e), ancak bu deger istatistiki anlam tasimamaktadir. Bu veriler sepsiste ve septik sokta albümin kullanimini düsük kanit seviyeli öneri grubuna sokar (J.P. Mira’nin kisisel bildirisinde belirtilmis ve 32. Uluslararasi ISICEM Kongresi 2012, Brüksel’de ve 25. ESICM Yillik Kongresi 2012, Lizbon’da sunulmustur). 4. Sepsis iliskili doku hipoperfüzyonu, hipovolemi süphesi olan hastalarda minimum 30 mL/kg kristalloid (bunun bir kismi albümin ile karsilanabilir) miktarina ulasacak sekilde baslangiç sivi yüklemesi yapmayi önermekteyiz. Bazi hasta gruplarinda daha hizli ve miktar olarak daha fazla sivi uygulamasi gerekebilir (bkz. Baslangiç Resüsitasyon önerileri) (grade 1C). 5. Sivi yüklemesi esnasinda dinamik (örn. nabiz basincinda, atim hacminde degisme) veya statik (örn. arterial basinç, kalp hizi) degiskenler (UG) üzerinden hemodinamik iyilesmeyi görene kadar sivi uygulamasinin devam etmesini önermekteyiz. Gerekçe: Yogun Bakim Ünitelerinde dinamik testler; hastalarin sivi tedavisine yanitini degerlendirmede son yillarda popüler olarak kullanilmaktadir (131). Bu testler mekanik ventilasyon esnasinda veya spontan soluyan hastada pasif bacak kaldirma testinden sonra ortaya çikan atim hacmindeki, monitörde gözlemlenen degisimlere dayanmaktadir. Bir sistematik derlemede (29 çalisma, n=685 yogun bakim hastasi) sivi yüklemesi veya pozitif ekspiryum sonu basinç (PEEP) uygulamasinin ardindan atim hacim farki, nabiz basinci farki ve/veya atim hacim farki ve atim hacmi/kardiyak indeks degisimi arasindaki iliskiye bakilmistir (132). Nabiz basinci farki ve atim hacmi farki için sivi yüklemesine yanitin diyagnostik tahmini rölatif riski sirasiyla 59,86 (23) ve 27,34 (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53) idi. Atriyal fibrilasyon, spontan soluma ve düsük basinç destekli soluma durumlarinda nabiz basinci farki ve atim hacmi farkinin yarari sinirlanmistir. Bu teknikler genelde sedasyon gerektirmektedir.
H. Vazopresörler
1. Vazopresör tedavinin ilk önce OAB’i 65 mmHg’yea çikartmayi hedeflemesini önermekteyiz (grade 1C). Gerekçe: Vazopresör tedavi hipovolemi henüz çözülmemis olsa dahi yasami devam ettirmek ve yasami tehdit eden hipotansiyon varliginda perfüzyonu saglamak için gereklidir. Ortalama arteriyel basincin esik degerinin altinda kritik vasküler yataklarda otoregülasyon kaybolabilir ve perfüzyon dogrusal olarak basinca bagli olabilir. Bununla birlikte bazi hastalarda vazopresör tedavi minimal perfüzyon basici elde etmek ve yeterli akimi saglayabilmek için de kullanilir (133,134). Noradrenalinin titrasyonuyla ulasilan 65 mmHg kadar düsük bir OAB’dea bile doku perfüzyonunun korundugu gösterilmistir (134). Unutulmamalidir ki agir sepsisin tanisinda konsensusun sepsis iliskili hipotansiyon tanimi (OAB <70 mmHg) bu öneri kilavuzunda kullanilan, kanita dayali hedef olan 65 mmHg’dean farklidir. Her vaka olgu için optimal OAB ayni olmamali, kisiye göre sekillendirilmelidir; örnegin aterosklerozu ve/veya bilinen hipertansiyonu olan hastalarda optimal OAB kardiyovasküler komorbiditesi olmayan genç hastalara göre daha yüksek olabilir veya 65 mmHg’liik OAB kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan bir hasta için düsük bir deger iken normotansif olan genç bir hastada daha düsük OAB degeri yeterli olabilir. Bölgesel ve global perfüzyonun degerlendirmesine yönelik kan basinci, kan laktat konsantrasyonu, cilt perfüzyonu, mental durum ve idrar çikisi önemli tamamlayici uç noktalardir. Septik soktaki hastalarda yeterli sivi resüsitasyonu hemodinamik yönetimin en önemli unsurudur ve ideal olarak vazopresörler ve inotroplardan önce gerçeklestirilmelidir; bununla birlikte vazopresörler agir soktaki hastalarda, diyastolik kan basinci oldukça düsük oldugunda, erken dönemde acil önlem olarak siklikla kullanilmaktadir. Bunlar uygulanirken diger yandan sivi resüsitasyonuna devam edilerek vazopresörleri sonlandirmak yolunda çaba sarf edilmelidir. 2. Noradrenalini birinci tercih vazopresör olarak önermekteyiz (grade 1B). 3. Yeterli kan basincini saglayabilmek için ek ajana ihtiyaç duyuldugunda adrenalini (noradrenaline ilave edilir ve potansiyel olarak noradrenalinin yerine geçebilecek olan ajandir) önermekteyiz (grade 2B). 4. Vazopressin (0,03 U/dk’nin üstünde) hedef OAB’a ulasma amaçli veya noradrenalinin dozunu azaltmak amaçli noradrenaline eklenebilir (UG). 5. Düsük doz vazopressin sepsis iliskili hipotansiyonun tedavisinde tek basina baslangiç vazopresör olarak önerilmez ve yeterli OAB’a diger vazopresör ajanlarla ulasilamaz ise vazopressinin 0,03-0,04 U/dk’dan daha yüksek dozlari kurtarma tedavisi olarak tercih edilmelidir (UG). 6. Dopamini noradrenaline alternatif bir vazopresör ajan olarak; tasiaritmi riski düsük olan ve gerçek veya rölatif bradikardisi olan hastalar gibi oldukça seçilmis küçük bir hasta grubunda önermekteyiz (grade 2C). 7. Fenilefrin asagidaki durumlarin disinda septik sokun tedavisinde önerilmez: (a) noradrenaline bagli ciddi aritmi gelisimi, (b) kalp debisinin yüksek oldugunun bilinmesi ve kan basincinin persistan düsüklügü veya (c) kombine inotrop/vazopresör ilaçlar ve düsük doz vazopressin’e ragmen hedef OAB’a ulasilamamasi (grade 1C). Gerekçe: Vazopresörlerin fizyolojik etkileri ve septik sokta kombine inotrop/vazopresör seçimi literatürde oldukça genis yer almaktadir (135-147). Tablo 7’de septik sok tedavisinde noradrenalin ile dopamini karsilastiran bulgularin özeti yer almaktadir. Dopamin primer olarak atim hacmini ve kalp hizini artirdigindan OAB’i ve kalp debisini artirir. Noradrenalin OAB’i vazokonstriktif etkisinden dolayi artirir, dopaminle karsilastirildiginda kalp hizinda oldukça küçük degisiklige ve atim hacminde daha az artisa yol açar. Noradrenalin dopamine göre daha potenttir ve septik soktaki hastalarda hipotansiyonu düzeltmede daha etkindir. Dopamin özellikle sistolik disfonksiyonu olan hastalarda faydali olabilir ancak noradrenaline göre daha çok tasikardiye yol açar ve daha çok aritmojenik özellik tasir (148). Ayrica hipotalamik pituiter aks üzerinden endokrin yaniti etkileyebilir ve immünsupresif etkilere yol açabilir. Bununla birlikte dopamin ve noradrenalinin karsilastirildigi bes tane randomize çalismadan (n=1,993 septik soklu hasta) elde edilen bilgiler septik sokun yönetiminde dopaminin rutin kullanimini desteklememektedir (136). Kisa dönem mortalite için rölatif risk noradrenalin lehine 0,91 olarak bulunmustur (%95 CI, 0,84-1,00; sabit etki; I² = %0). Yakin zamana ait bir meta analiz dopaminin artmis risk ile iliskili oldugunu göstermistir ([RR, 1,10 (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20); pP=0,035)]; aritminin bildirildigi iki çalismada aritmi sikliginin noradrenaline göre dopaminde daha fazla oldugu gösterilmistir (RR, 2,34 (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77); pP=0,001) (153). Adrenalin için bazi insan ve hayvan çalismalarinda splanknik dolasimi bozduguna ve hiperlaktatemiye yol açtigina dair veriler olmakla birlikte adrenalinin kötü sonuçlara yol açtigini gösteren klinik kanitlar bulunmamaktadir ve adrenalin noradrenalinin ilk alternatifi olmalidir. Noradrenalin ile adrenalinin karsilastirildigi dört randomize çalismadan (n=540) elde edilen bilgilere göre ikisi arasinda ölüm riski açisindan fark olduguna dair kanit elde edilememistir (RR, 0,96; CI, 0,77-1,21; sabit etki; I² = %0) (142,143,144,145,146,147,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155). Adrenalin iskelet kasindaki β2-adrenerjik reseptörleri uyardigindan aerobik laktat üretimini artiriyor olabilir ve ayrica laktat klirensini de engelliyor olabilir. Tümüyle pür α-adrenerjik etkiye sahip olan fenilefrin en az tasikardiye yol açan adrenerjik ajandir, ancak atim hacmini azaltabilecegi için bazi istisnalar disinda septik sokta önerilmez; bu istisnalar: (a) noradrenaline bagli ciddi aritmilerin gelismesi, (b) kalp debisinin yüksek oldugunun bilinmesi veya (c) hedef OAB’a ulasmada diger vazopresör ajanlar yetersiz kaldiginda kurtarici tedavi olarak kullanilmasidir ([156)]. Vazopressin seviyesinin septik sokta, herhangi bir sok durumundaki tahmini seviyesinin altinda oldugu bildirilmistir (157). Vazopressinin düsük dozlari diger vazopresörlere dirençli hastalarda kan basincini yükseltmede etkin olabilir ve diger potansiyel fizyolojik yararlara da sahip olabilir (158-163). Terlipressin de benzer etkilere sahiptir ancak uzun etkilidir (164). Çalismalar göstermektedir ki vazopressin konsantrasyonu septik sokun erken döneminde artmakta ancak hastalarin büyük çogunlugunda sok devam ederken 24-48 saat içinde normal seviyesine geri düsmektedir (165). Bu rölatif vazopressin eksikligi olarak adlandirilir çünkü hipotansiyon varliginda vazopressin seviyesinin yükselmesi beklenir. Bu bulgunun önemi henüz bilinmemektedir. Tek basina noradrenalin ile noradrenalin + vazopressinin (0,03 U/dk)’in karsilastirildigi bir randomize kontrollü çalisma olan VASST çalismasinda popülasyonu tedavi etme sonuçlari arasinda fark bulunamamistir (166). Bir nedenden sonuca tanimlanan alt grup analizinde randomizasyon esnasinda <15 µg/dk noradrenalin alan hastalar arasinda sagkalimin ilave olarak vazopressin alanlarda daha iyi oldugu gösterilmistir; bununla birlikte çalisma öncesinde yapilan bu stratifikasyonun gerekçesi 15 µg/dk ve üstünde noradrenalin ihtiyaci olan popülasyonda potansiyel yarari ortaya koymayi temel almaktaydi. Vazopressinin yüksek dozlari kardiyak, dijital ve splanknik iskemi ile iliskilendirilmistir ve ancak alternatif vazopresörlerin yeterli gelmemesi durumunda vazopressinin yüksek dozlarina geçilmelidir (167). Noradrenalin ile vazopressinin (veya terlipressin) karsilastirildigi 7 çalismadan (n=963 septik soklu hasta) elde edilen veriler vazopressinin veya onun analogu olan terlipressinin rutin kullanimini desteklememektedir (93,94,95,94,95,96,97,94,95,96,97,98,99,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166). Gerçekte rölatif ölüm riski 1,12 idi (%95 CI, 0,96-1,30; sabit etki; I² = %0); bununla birlikte supraventriküler aritmi riski noradrenalinli grupta yüksekti (7). Normal veya artmis akimi sürdürmeyi hedefleyen kalp debisi ölçümü bu tür saf vazopresörler kullanilirken gereklidir. 8. Renal koruma amaçli düsük doz dopamin kullanimini önermemekteyiz (grade 1A). Gerekçe: Düsük doz dopamin ile plasebonun kullanildigi genis çapli bir randomize çalisma ile bir meta-analizden elde edilen verilere göre ne primer sonuçlar (tepe serum kreatinin, renal replasman ihtiyaci, idrar çikisi, normal renal fonksiyonlara ulasma zamani) arasinda, ne de sekonder sonuçlar (YB’dea veya taburculuk sonrasi sagkalim, YB’dea yatis süresi, hastanede yatis süresi, aritmiler) arasinda fark bulunmamistir (171,172). Ayrica su anki mevcut veriler düsük doz dopaminin yalnizca renal fonksiyonlari sürdürmek için kullanimini desteklememektedir. 9. Vazopresör ihtiyaci olan tüm hastalara olanaklar mevcut ise mümkün olan en kisa zamanda arteriyal kateter yerlestirilmesini önermekteyiz (UG). Gerekçe: Sok durumlarinda kan basincini manson kullanarak ölçmek oldukça hatalidir; arteriyal kanül kullanilmasi arteriyal basincin daha uygun ve tekrarlayan ölçümlerine olanak saglar. Bu kateterler ayrica devamli analiz yapmaya olanak tanir böylece tedavi ile ilgili kararlar, hizli ve tekrarlayan kan basinci ölçümlerine uygun verilir.
I. Inotropik tedavi
1. Dobutamin infüzyonunun 20 µg kg¯ dk¯¹’niin üzerinde uygulanmasini veya su durumlarda vazopresörlere eklenmesini önermekteyiz: (a) miyokardiyal disfonksiyon, artmis kardiyak dolum basinci ve düsük kalp debisi veya (b) yeterli intravasküler hacime ve yeterli OAB’a ulasilmis olmasina ragmen hipoperfüzyon bulgularinin devam etmesi (grade 1C). 2. Kardiyak indeksi önceden belirlenmis normalin üstü seviyelerine çikarma stratejisini önermemekteyiz Gerekçe: Yeterli sol ventriküler dolum basinci (veya yeterli sivi resüsitasyonunun klinik degerlendirmesi) ve yeterli OAB’a sahip ancak düsük kalp debili hastalarda dobutamin ilk seçenek inotroptur. Sivi resüsitasyonunun ardindan hipotansiyonu devam eden septik hastalar düsük, normal ve artmis kalp debisine sahip olabilir. Bu nedenle kombine inotrop/vazopresör (noradrenalin veya adrenalin gibi) tedavisi kalp debisinin ölçülemedigi durumlarda önerilir. Kan basincinin yaninda kalp debisini de monitörize etme imkani bulundugunda noradrenalin gibi bir vazopresör belirli seviyede bir OAB’i veya kalp debisini hedefleme maksatli ayrica kullanilabilir. Agir sepsisli yogun bakim hastalarinin da dahil edildigi genis çapli prospektif klinik çalismalarda dobutaminin oksijen dagitimini artirdigina yönelik faydalari gösterilememistir (173,174). Bu çalismalar spesifik olarak agir sepsisli hastalari ve resüsitasyonun ilk alti saatini hedef almamistir. Yeterli intravasküler volüme ve yeterli OAB’a ragmen doku hipoperfüzyonun devam ettigine dair kanitlar mevcut ise altta yatan nedeni ortadan kaldirmanin yaninda en geçerli alternatif yöntem tedaviye bir inotrop eklemektir.
J. Kortikosteroidler
1. Eriskin septik sok hastalarinin tedavisinde intravenöz hidrokortizon kullanimini, yeterli sivi resüsitasyonu ve vazopresör tedavisi ile hemodinamik stabilite saglandi ise önermemekteyiz (bkz. Baslangiç Resüsitasyon Hedefleri). Eger hemodinamik stabiliteye ulasilamadi ise intravenöz hidrokortizonu günlük 200 mg dozunda önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Septik soktaki hastalarin sivi ve vazopresör tedavisine yaniti, opsiyonel hidrokortizon tedavisi verilecek hastalarin seçiminde en önemli faktör olarak görünmektedir. Vazopresöre yanitsiz septik soklu (sivi resüsitasyonuna ve vazopresör tedaviye ragmen 60 dakikadan daha fazladir hipotansiyonun devam ettigi) hastalarda yapilan çok merkezli bir Fransiz randomize kontrollü çalismasinda rölatif olarak adrenal yetmezligi olan hastalarda (adrenokortikotropin hormon (ACTH) sonrasi kortizol artisi ≤9 µg/dL olarak tanimlanir) önemli oranda sokun düzeldigi ve mortalite hizinin azaldigi gösterilmistir (175). Daha küçük çapli iki randomize çalismada steroid tedavisinin soku düzeltme konusunda önemli etkileri oldugu ayrica gösterilmistir (176,177). Bunlarin aksine, genis çapli çok merkezli bir Avrupa çalismasinda (CORTICUS) sokun sürekli devam etmedigi ve Fransiz çalismasina göre daha düsük mortalite riskine sahip hastalar çalismaya alinmis ve steroid tedavisinin mortalite üzerine katkisi gösterilememistir (178). Vazopresör tedaviye yanit vermeyen kan basinçlarina sahip soklu hastalardan olusan Fransiz çalismasinin aksine CORTICUS çalismasinda septik soklu hastalarin kan basinçlarinin vazopresör tedaviye verdigi yanita bakmaksizin çalisma grubu olusturulmus; çalismada 28 -günlük mortalite hizi plasebo grubu referans alinarak sirasiyla %61 ve %31 olarak görülmüstür. ACTH testinin kullanimi (yanit verenler ve vermeyenler) sokun daha hizli çözümlenmesinin öngörüsünü yapmada ise yaramamistir. Son yillarda çok sayida sistematik derleme septik sokta düsük doz hidrokortizon kullanimini irdelemis ve birbiriyle çeliskili sonuçlar ortaya konmustur: Annane ve ark. (179) 12 tane çalismanin sonuçlarini analiz etmisler ve eriskin septik sok hastalarinda uzun süreli düsük doz steroid tedavisinin 28 -günlük mortalitede önemli oranda düsüse yol açtigini hesaplamislardir (2). Sligl ve ark. da (180) da meta-analizlerinde benzer teknigi kullanmislar ancak onlar yalnizca sekiz çalismayi ele almislardir; bunlardan alti tanesi düsük hata riski oranina sahip yüksek seviyeli randomize kontrollü çalisma dizaynindadir (181). Sözü geçen derlemenin aksine bu analiz mortalitede istatistiki olarak anlamli fark ortaya koymamistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). Bununla birlikte her iki derleme de düsük doz hidrokortizonun sokun bulgularini geriletici etkisi oldugunu dogrulamaktadir (180,181). Eriskin septik soklu hastalarda steroid kullanimi ile ilgili yakin zamanda çikan bir derleme, sistematik analiz için çalismalarin seçiminin önemine dikkat çekmis ve sistematik derlemeye uygun olabilecek yalnizca 6 tane yüksek seviyeli randomize kontrollü çalisma belirlenmistir (182,183). Yalnizca bu alti çalisma analiz edildiginde üç çalismadaki ‘’düsük risk’’li hastalarda (tüm hastalarin büyük çogunlugunu temsil eden, %50’nin altinda plasebo mortalite hizina sahip hastalar) hidrokortizonun mortalite üzerine herhangi bir yarari gösterilememistir (6). Geriye kalan üç gruptaki, %60’in üstünde plasebo mortalite hizina sahip, az miktarda hastada hidrokortizon kullanimina bagli önemsiz bir mortalitede düsme egilimi gözlenmistir (Bkz. Ek Dijital Içerik 4, Bulgu Özeti Tablosu). 2. Hidrokortizon almasi gereken septik soklu eriskin hasta grubunu belirlemede ACTH stimülasyon testinin kullanilmasini önermemekteyiz (grade 2 B). Gerekçe: Steroid kullanimi ile ACTH testi arasindaki potansiyel etkilesim, bir çalismada istatistiki olarak anlamli bulunmamistir (175). Bunun yaninda yakin zamana ait çok merkezli bir çalismada ACTH testine yanit verenlerle vermeyenler arasindaki ayrimi göstermede yeterli kanit elde edilememistir (178). Mutlak adrenal yetmezligi göstermede rastgele bakilan kortizol düzeyi halen yararli bir yöntem olabilir ancak rölatif adrenal yetmezlige sahip septik soklu hastalarda (yeterli stres yanitin olmadigi hastalar) rastgele bakilan kortizol düzeyinin yararli oldugu gösterilememistir. Kortizol immünoassayleri aktüel kortizol seviyesinin üstünde veya altinda tahminler yapabilir böylelikle hastalarin yanit verenler veya vermeyenler olarak tayin edilmesi islemi bundan etkilenir (184). Klinik önemi henüz net olmamakla birlikte simdilerde entübasyon indüksiyonunda kullanilan etomidatin hipotalamik-pitüiter-adrenal aksi baskilayacagi anlasilmistir (185,186). Bundan baska CORTICUS çalismasinin bir subanalizi düsük doz steroid uygulamasindan önce etomidat kullanimini artmis 28 -günlük mortalite hizi ile iliskilendirmistir (187). Geleneksel adrenal yetmezlik kilavuzuna göre septik soklu bir hastada rastgele bakilan oldukça düsük kortizon düzeyi (<18 µg/dL) steroid tedavisine baslama endikasyonu kabul edilir. 3. Steroid tedavisi alan hastalarda vazopresör ihtiyaci ortadan kalktiginda klinisyenlerin steroidi azaltmasini önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Steroid tedavisinin belirli bir kullanim süresi ile klinik olarak önerilen rejimini veya steroid tedavisin azaltilmasi ile tedavinin kesilmesini kiyaslayan karsilastirmali çalismalar mevcut degildir. Üç tane randomize kontrollü çalismada tedavide steroidi belirli süre kullanim protokolü uygulanmistir (175,176,177,176,177,178) ve iki randomize çalismada sokun çözülmesi ile steroid tedavisi azaltilmistir (176,177,178,179,180,181,182). Dört çalismada steroid günler içerisinde azaltilmistir (182) ve iki randomize kontrollü çalismada da birden kesilmistir (175,176,177,178,179,180,181,182,183). Bir çapraz (cross-over) çalismada kortikosteroidin aniden kesilmesi ile hemodinamik ve immünolojik rebound etkileri gösterilmistir (188). Bundan baska bir çalisma da septik sokta 3 veya 7 gün süre ile kullanilan düsük doz hidrokortizonun sonuçlar arasinda fark yaratmadigini ortaya koymustur; bu nedenle hidrokortizon tedavisinin optimal süresi ile ilgili bir öneri verilememektedir (189). 4. Kortikosteroidi sepsis tedavisinde sok olmadigi sürece önermemekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Steroidler önceden steroid tedavisi alma hikayesi veya adrenal yetmezligi olanlarda endike olabilir ancak yogun bakim hastalarinda düsük doz steroidin ciddi sepsis ve septik sok insidansini azaltma yönünde bir engelleyici potansiyeli olup olmadigi sorusu henüz cevaplanmamistir. Toplum kökenli pnömonide steroidin stres doz düzeyi ile ilgili bir taslak çalismada küçük bir popülasyonda degerlendirilen sonuçlarda gelisme gözlenmistir (190) ve yakin zamanda yapilan bir teyit edici randomize kontrollü çalisma, mortaliteyi etkilemeksizin hastanede yatis süresinin azaldigini ortaya çikarmistir (191). 5. Düsük doz hidrokortizon verildiginde tekrarlayan bolus enjeksiyonlarin yerine devamli infüzyon kullanilmasini önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Septik soklu hastalarda düsük doz hidrokortizon kullanimini ele alan pek çok randomize kontrollü çalismada yan etki olarak önemli oranda hiperglisemi ve hipernatremide artis ortaya çikmistir. Küçük bir prospektif çalismada tekrarlayan bolus dozlarda hidrokortizon uygulamasinin önemli oranda kan sekerinde artisa yol açtigi; sürekli infüzyonda bu etkiye rastlanmadigi gösterilmistir. Ayrica bolus hidrokortizon uygulamasindan sonra kisiler arasinda tepe kan sekeri degerlerinde çesitlilikler görülmüstür (192). Bununla birlikte hiperglisemi ve hipernatremi ile hasta sonuçlari arasindaki iliski gösterilememistir; dolayisiyla hasta yönetiminde bu yan etkilerden sakinma ve/veya bu yan etkilerin tespiti stratejisi yer alir.
K. Kan Ürünü Uygulamasi
1. Doku hipoperfüzyonu ortadan kalktiginda; mIyokardiyal iskemi, ciddi hipoksemi, akut kanama veya iskemik koroner arter hastaligi gibi hafifletici nedenlerin olmadigi eriskin hastalarda hemoglobin konsantrasyonu <7,0 g/dL’e düstügünde hedef hemoglobin konsantrasyonu olan 7,0-9,0 g/dL’e ulasmak için kirmizi kan hücresi transfüzyonunu önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Agir sepsisli hastalar için optimum hemoglobin konsantrasyonu henüz spesifik olarak arastirilmamistir; Yogun Bakimda Transfüzyon Ihtiyaci çalismasinda 10-12 g/dL hemoglobin degeri ile karsilastirildiginda yogun bakim hastalarinda artmis mortalite ile iliskisi gösterilemeyen 7-9 g/dL hemoglobin konsantrasyonu önerilmektedir (193). Çalisma subgruplarindan ciddi infeksiyonu olanlar ile septik sokta olan hastalar karsilastirildiginda 30 -günlük mortalite hizinda anlamli fark gösterilememistir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36). Septik hastalar için daha az uygulanabilir bir strateji olmakla birlikte, kardiyopulmoner bypass cerrahisi geçiren hastalarda yapilan bir çalismanin sonuçlari; transfüzyon için esik hemotokrit degeri olan <%30 (hemoglobin ≈ 10 g/dL) degerine esdeger olarak <%24 (hemoglobin ≈ 8 g/dL) degerini esik hemotokrit degeri olarak kabul edip restriktif transfüzyon stratejisini desteklemistir (194). Septik hastalarda eritrosit transfüzyonu oksijen dagitimini artirir ancak çogunlukla oksijen tüketimini artirmaz (195-197). Transfüzyon esik degeri olan 7 g/dL hemoglobin degeri; septik sok resüsitasyonunun ilk 6 saatinde, düsük Scvo2’li hastalarda hedef hemotokrit degeri olarak %30’u kullanan erken hedefe-yönelik resüsitasyon protokolü ile uyusmamaktadir (13). 2. Agir sepsis iliskili anemide spesifik tedavi olarak eritropoietin kullanimini önermemekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Septik hastalarda eritropoietin kullanimina yönelik spesifik bilgi mevcut degildir, ancak yogun bakim hastalarinda eritropoietin uygulamasina yönelik klinik çalismalar eritropoietinin klinik sonuçlari etkilemeksizin eritrosit transfüzyon ihtiyacini azalttigini göstermektedir (198,199). Eritropoietinin agir sepsis ve septik soktaki etkisinin diger kritik kosullardaki etkisinden daha yararli olacagi beklenmemelidir. Agir sepsis ve septik soktaki hastalarda eritropoietin kullanim endikasyonu dogurabilecek beraberinde ek problemler yer alabilir. 3. Kanamasi olmayan veya invaziv bir girisim planlanmayan hastalarda pihtilasmayla ilgili anormal laboratuvar degerlerini düzeltmek için taze donmus plazma kullanilmasini önermemekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Yogun bakim hastalari üzerinde taze donmus plazma transfüzyonunun etkilerini degerlendiren klinik çalismalar mevcut olmamasina ragmen meslek kuruluslari koagülopatiyi düzeltmek için koagülasyon faktörlerinin ortaya konmus bir eksikliginin olmasi durumuda (artmis protrombin zamani, INR veya parsiyel tromboplastin zamani), aktif kanama durumunda veya cerrahi veya invaziv girisimler öncesinde taze donmus plazma kullanimini önermektedir (200-203). Bunun yaninda taze donmus plazma transfüzyonu hafif anormalligi olan, kanamasi olmayan hastalarda protrombin zamanini düzeltmede çogu zaman basarisizdir (204,205). Daha ciddi koagülasyon anormalligi olup kanamasi olmayan hastalarda taze donmus plazma transfüzyonunun yararini gösteren çalismalar mevcut degildir. 4. Agir sepsis ve septik sokta tedavide antitrombin uygulamasini önermemekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Yüksek doz-antitrombin ile yapilan bir faz III 3 klinik çalismada agir sepsis ve septik soktaki hastalarda antitrombinin 28 -günlük mortalite üzerine faydali etkisi gösterilememistir. Heparin ile birlikte uygulandiginda yüksek doz antitrombin artmis kanama riski ile iliskilendirilmistir (206). Bir çoklu subgrup karsilastirma (post hoc) analizinde agir sepsis ve yüksek ölüm riski olan hastalardan antitrombin alanlarda daha iyi sagkalim sonuçlari elde edilmis olmasina ragmen bu ajan daha ileri klinik çalismalar yapilmadigi sürece önerilemez (207). 5. Agir sepsisli hastalarda platelet seviyesi ≤10,000 mm3 (10 x 109/L) oldugunda belirgin bir kanama olmamasi durumunda veya önemli oranda kanama riski varken platelet seviyesi ≤20,000 mm3 (20 x 103/L) oldugunda profilaktik olarak platelet verilir. Aktif kanama, cerrahi veya invaziv islem durumlarinda daha yüksek platelet seviyesi (≥50,000 mm3 (50 x 109/L)) önerilir (grade 2D). Gerekçe: Platelet transfüzyonu klavuzu kemoterapi-iliskili trombositopenisi olan hastalarla ilgili deneyim ve görüs konsensusundan ortaya çikmistir. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalara benzer sekilde agir sepsisli hastalarda da platelet üretiminde sorunlar vardir fakat agir sepsisli hastalarda ayrica platelet tüketimi de artmistir. Öneriler trombositopeni etiyolojisini, platelet disfonksiyonunu, kanama riskini ve eslik eden hastaliklari göz önünde bulundurarak olusturulur (200,201,202,201,202,203,201,202,203,204,205,206,207,208,201,202,203,204,205,206,207,208,209). Agir sepsisli hastalarda kanama riskini artirabilen ve yüksek platelet seviyelerini gerektiren faktörler siklikla yer almaktadir. Kemoterapi-iliskili trombositopenisi olan hastalarda sepsis kendi basina kanama için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Agir sepsisli hastalarda kanama riskini artiran diger faktörler arasinda 380 C’nin üzerinde vücut sicakligi, yakin zamanli geçirilmis minör kanama, platelet sayisinda hizli düsüs ve diger koagülasyon anomalileri sayilabilir (203,204,205,206,207,208,204,205,206,207,208,209).
L. Immünglobulinler
1. Agir sepsis ve septik soklu yetiskin hastalarda intravenöz immünglobulin kullanimini önermemekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Yetiskin hastalarda yapilan çok merkezli genis bir randomize kontrollü çalismada (n=624) ve neonatal sepsisli infantlarda yapilan çok uluslu genis bir diger randomize kontrollü çalismada (493) intravenöz immünglobulin (IVIG) kullaniminin yarari gösterilememistir. (Bu çalisma ile ilgili daha fazla bilgi için bkz. ‘‘’Agir sepsiste pediyatrik degerlendirmeler’’.). Cochrane isbirligince yapilan bir meta-analizde, bu son randomize kontrollü çalismalar dahil edilmemis, 10 tane poliklonal IVIG çalismasi (430) ile 7 tane immünglobulin (Ig) M’den zengin poliklonal IVIG çalismasi ele alinmistir (212). Plasebo ile karsilastirildiginda IVIG ile mortalitede önemli oranda düsüs saptanmistir (85). Ayrica Ig M’den zengin IVIG subgrubunda (n=7 çalisma) plaseboya oranla önemli oranda mortalitede düsüs görülmüstür (85). Düsük risk hata (bias) orani ile yapilan çalismalarda poliklonal IVIG ile mortalitede düsüs görülmemistir (RR, 0,97; %95 CI, 0,81-1,15; bes çalisma, n=945). Bu çalismalardan üçü (210,211,212,213,211,212,213,214) standart poliklonal IVIG, ikisi (215,216) Ig M’den zengin IVIG kullanmistir. Bu bulgular baska Cochrane yazarlarinca daha önce yapilan iki meta-analizin (217,218) sonuçlari ile uyumludur. 21 Yirmi bir çalismayi içeren bir sistematik derlemede (217) immünglobulin tedavisi ile rölatif ölüm riski 0,77 olarak gösterilmistir (88); bununla birlikte yalnizca yüksek-kalite çalismalarin (toplamda 763 hasta) sonuçlarina göre rölatif risk 1,02’dir (24). Benzer sekilde Laupland ve ark. (218) IVIG tedavisinin kullanilmasi ile mortalitede önemli oranda düsüs bulmuslardir (5). Yalnizca yüksek-kalite çalismalar bir araya getirildiginde mortalite için OR 0.96’dir (78). Hata kaynagini belirlemede daha az kriter kullanan veya çalismanin kalitesini degerlendirmede kendi kriterlerini ortaya koymayan iki meta-analizde IVIG tedavisinin mortalite üzerine önemli oranda olumlu etkileri bulunmustur (219,220). En yakin zamanli Cochrane derlemesinin aksine Kreymann ve ark. (219) yetiskin ve neonatal çalismalari birlestirerek Ig M’den zengin preparasyonu arastiran bes tane çalismayi yüksek-kanit düzeyli çalisma olarak siniflandirmis ve mortalite için 0,5 olarak bir OR bulmustur (73). Pek çok IVIG çalismasi küçük örneklemlidir ve bazisinda metodolojik eksiklikler vardir; tek genis çalismada (n=624) ise herhangi bir sonuç gösterilememistir (210). Ig M’den zengin ve Ig M’den zengin olmayan formülasyonlar arasindaki subgrup sonuçlari önemli heterojenite ortaya koymustur. Ayrica bu tavsiyeler derecelendirilirken dolayli ve yayinsal hatalar göz önünde bulundurulmustur. Düsük kanit düzeyi zayif öneri derecelendirmesine yol açar. Yüksek-kanit düzeyli çalismalardan elde edilen istatistiki veriler poliklonal IVIG’e ait olumlu sonuçlari desteklememektedir. Agir sepsisli hastalarda intravenöz olarak verilen diger poliklonal immünglobulin preparatlarinin etkinligini degerlendiren, genis, çok merkezli daha ileri çalismalarin yürütülmesi gerektigini düsünmekteyiz.
M. Selenyum
1. Agir sepsisin tedavisinde intravenöz selenyum kullanimini önermemekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Selenyum septik hastalarda selenyum konsantrasyonundaki beklenen düsüsü düzeltmek ve farmakolojik antioksidan koruma etkisini saglamak için kullanilir. Birkaç randomize çalisma mevcut olmasina ragmen intravenöz selenyum kullanimina ait kanit düzeyi halen oldukça zayiftir. Yalnizca bir genis çapli klinik çalismada selenyumun mortalite hizi üzerine etkisi arastirilmis ve tedavisi planlanan agir sistemik inflamatuvar yanit sendromlu, sepsisli veya septik soklu populasyon üzerinde anlamli bir etkisi belirtilmemistir (109) (221). Esasen mortalitede konsantrasyon bagimli bir düsüsün oldugu, ikincil sonuçlarda fark olmadigi veya yan etkilere rastlanmadigi yönünde görüsler mevcuttur. Son olarak bu çalismada 6 yillik periyotta (1999-2004) iyilesme gösteren 249 hastada sepsis yönetiminin standardizasyonu hakkinda görüs belirtilmemistir (221) Küçük bir popülasyonda yapilan bir Fransiz randomize kontrollü çalisma primer (sokun gerilemesi) ve sekonder (mekanik ventilasyonda kalma süresi, YB mortalitesi) sonuçlar üzerinde herhangi bir etki ortaya koyamamistir (222). Bir diger küçük çapli randomize kontrollü çalisma selenyumlu grupta erken dönemde daha az ventilatör iliskili pnömoni (VIP)’nin görüldügünü ancak geç VIP’de fark olmadigini veya YB ya da hastane mortalitesi gibi sekonder sonuçlar üzerinde fark olmadigini ortaya koymustur (223). Infeksiyöz epizodlarin sayisinin azaldigini (224) veya glutatyon peroksidaz konsantrasyonun arttigini (225) belirten iki randomize kontrollü çalismaya göre sekonder sonuçlar (renal replasman, YB mortalitesi) üzerinde yararli etkiler ortaya konmustur (224,225). Yakin zamanda yapilan genis çapli bir randomize kontrollü çalismada yogun bakim hastalarinda parenteral nütrisyona eklenen düsük doz selenyum ilavesinin (bu çalismada ayrica glutamin de test edilmistir) infeksiyon oranini azaltmasi ve sonuçlar üzerine olumlu etkisi ortaya konmaya çalisilmistir (226). Selenyum ilavesi yeni infeksiyon gelisimini dikkate alinir oranda etkilememistir (15) ve 6-aylik mortalite hizi üzerine etkisi görülmemistir (29). Ayrica hastanede yatis süresi, antibiyotik kullanim süresi ve modifiye Ardisik Organ Yetmezligi Degerlendirme (SOFA) skoru selenyumdan anlamli derecede etkilenmemistir (227). Selenyum kullanimina ait yeterli kanit düzeyinin olmamasinin yaninda selenyumun optimal dozu ve uygulama modu halen yanitlanmamis sorular arasindadir. Hayvan çalismalari bolus dozlarin daha efektif olabilecegini dogrularken (227); bir yükleme dozunun ardindan infüzyonla devam edilen yüksek dozlu rejimlerin uygulandigi çalismalar bildirilmistir; ancak bu henüz insan çalismalarinda test edilmemistir. Bu çözülmemis problemler daha fazla çalisma yapilmasini gerektirmektedir; biz de intravenöz selenyumun agir sepsisli hastalarda etkinligini degerlendirmek için daha ileri, genis çapli, çok merkezli çalismalarin yürütülmesi gerektigine inanmaktayiz. Sunu da belirtmek gerekir ki bu öneriler selenyumun total parenteral nütrisyondaki (TPN) standart minarellerin ve oligoelementlerin bir parçasi olarak kullanimini dislamamaktadir.
N. Rekombinan Aktive Protein C Kullaniminin Geçmisi
Agir sepsiste Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation (PROWESS) çalismasinin ardindan 2001 yilinda rekombinan human aktive protein C (rh APC) pek çok ülke tarafindan agir sepsiste kullanilmaya baslanmistir. PROWESS çalismasina 1,690 agir sepsisli hasta dahil edilmis, plasebo (8) ile karsilastirildiginda rh APC ile (7) mortalide önemli oranda düsüs gösterilmistir (228). 2004 SSC kilavuzu, Birlesik Devletler ve Avrupa’dan düzenleyici otoritelerce ürün kullanim talimatinda grade B kanit düzeyi uygun görülen rh APC’nin kullanimini önermektedir (7,8). 2008 SSC kilavuzu yayinlandiginda agir sepsiste rh APC kullanimi ile ilgili çikan ek çalismalarda agir sepsiste olan ancak kritik hastalara göre durumu daha iyi olan hastalarda ve çocuklarda rh APC’nin etkisiz oldugu gösterilmistir (229,230). 2008 SSC kilavuzu bu çalismalarin sonuçlarini göz önünde bulundurmustur ve klinik olarak yüksek ölüm riskli olarak degerlendirilen, APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) 2II skoru ≥25 olan veya çoklu organ yetmezligi olan yetiskin hastalarda kullanilmasi önerilen rh APC’nin öneri derecesi düsürülmüstür (grade 2C; kanit düzeyi 2004’tdekine göre B’den C’ye düsürülmüstür) (7). 2008 kilavuzu ayrica APACHE 2II skoru ≤20 olan düsük riskli yetiskin veya tek organ yetmezligi olan hastalarda (grade 1A) ve tüm pediyatrik hastalarda (grade 1B) rhAPC kullanimini önermemistir. PROWESS SHOCK çalismasinin (1) sonuçlari 2011’in sonlarinda yayinlanmis ve septik soklu hastalarda rhAPC’nin herhangi bir yarari gösterilememis (4), rölatif risk 1,09 ve pP degeri 0,31 olarak bulunmustur (231). Bu ilaç sonrasinda piyasadan çekilmistir, artik kullanilmamaktadir, bu ilacin kullanimiyla ilgili SSC kilavuzundaki öneriler ortadan kaldirilmistir.
O. Sepsise Bagli Akut Respiratuar Distres Sendromunda (ARDS) Mekanik Ventilasyon
1. Sepsise bagli ARDS’de klinisyenlerin 6 mL/kg (tahmini vücut agirligina ([TVA)] göre) tidal volüm hedeflemelerini önermekteyiz. (grade 1A, 12 mL/kg tidal hacimle karsilastirildiginda). 2. ARDS hastalarinda plato basincinin ölçülmesini ve pasif olarak ventile edilen bir akcigerde plato basinç için baslangiçta üst limitin ≤30 cmH2O tutulmasini önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Bu bölümdeki önerileri belirlemek için referans olarak kullanilan çalismalara dahil edilen hastalar, Amerikan-Avrupa Akut Akciger Hasari (ALI) ve ARDS Kriterleri Konsensus Tanimlarina uygun olarak seçilmislerdir (232). Bu döküman için biz güncellenmis Berlin tanimlamalarini kullandik ve daha önce ALI ve ARDS olarak tanimlanan sendromlar için hafif, orta, siddetli ARDS (sirasiyla PaO2/FiO2≤300, ≤200, ≤100 mmHg) tanimlarini kullanmayi tercih ettik (233). ARDS’li hastalarda yapilan birkaç çok merkezli randomize çalisma orta derecede tidal volüm uygulayarak inspiratuar basincin sinirlandirilmasinin etkisini degerlendirmistir (234-238). Bu çalismalar muhtemelen çalisma ve kontrol gruplarindaki hava yolu basinçlarindaki farkliliklar nedeniyle farkli sonuçlar vermislerdir (233,234,234,235,236,237,238,239). Birkaç meta-analiz, basinç ve volüm limitasyonu uygulayan bir strateji ile ARDS hastalarinda mortalitenin azaldigini düsündürmektedir (240,241). Volüm ve basinç limitli strateji uygulayan en genis çalismada ARDS hastalarinda 12 mL/kg yerine 6 mL/kg tidal volüm uygulanmasi (TVA’ya göre) ve plato basincinin ≤30 cmH2O tutulmasinin hedeflendigi durumlarda tüm sebeplere bagli mortalitede %9 azalma oldugu gösterilmistir (233). Akciger koruyucu stratejilerin ARDS’li hastalarda kullanimi klinik çalismalarla desteklenmis ve genis kabul görmüstür. Ancak, herhangi bir hasta için dogru tidal volümün seçiminde elde edilen plato basincinin seviyesi, seçilen PEEP düzeyi, torako-abdominal kompartmanin kompliansi ve hastanin solunum eforunun gücü gibi faktörler için ayarlama yapmak gerekebilir. Derin metabolik asidozu olan, yüksek dakika ventilasyonu olan ya da kisa boylu hastalar için tidal volümün ayrica manipülasyonu gerekebilir. Bazi klinisyenler, plato basinç ≤30 cmH2O oldugu müddetçe tidal volümün >6 mL/kg (TVA’ya göre) olmasinin güvenli olduguna inanirlar (242,243). Bu tavan degerin dogrulugu, aktif olarak soluyan hastalar belli bir plato basinç için pasif olarak ventile edilen hastalara göre daha yüksek transalveoler basinç olusturduklari için, hasta eforuna baglidir. Karsit olarak, çok rijit gögüs duvari olan hastalar zorunlu klinik hedeflere ulasmak için >30 cmH2O plato basinca ihtiyaç duyabilirler. Bir retrospektif çalismanin sonuçlari, plato basinç ≤30 cmH2O olsa bile, daha düsük plato basinçlarla daha düsük hastane mortalitesi gözlemlendigi için, tidal volümlerin düsürülmesi gerektigini düsündürmektedir (244,245). ARDS’de yüksek plato basinçlariyla birlikte yüksek tidal volüm uygulamasindan kaçinilmalidir. Klinisyenler, 1-2 saat içinde end-inspiratuar basinci ≤30 cmH2O ve tidal volümü (30 cmH2O ise, tidal volüm 4 mL/kg’yea (TVA’ya göre) kadar düsürülebilir (Ek C, ARDSNet ventilatör stratejisi ve TVA hesaplamak için formüller). Basinç ve volüm limitli ventilasyon maksimum tolere edilebilir solunum frekansiyla dahi hiperkapniye neden olabilir. Bu durumda, kontrendikasyon (intrakranial basinç yüksekligi, v.b.) yoksa ve tolere ediliyorsa hiperkapniye izin verilmelidir. Sodyum bikarbonat ya da tromethamine (THAM) infüzyonu, kisitli ventilasyon ayarlarinin kullanimina bagli olarak ortaya çikan permisif hiperkapni durumlarinda seçilmis hastalarda kullanilabilir (246,247). Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda yapilan birkaç gözlemsel çalisma düsük tidal volüm kullanildiginda ARDS gelisim riskinde azalma oldugunu göstermistir (248-251). Bu yüzden, ARDS gelisimi açisindan risk tasiyan (sepsis hastalarinda oldugu gibi) ve mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda yüksek tidal volüm ve plato basinçlarindan kaçinilmalidir. Akciger koruyucu ventilasyon açisindan herhangi bir ventilasyon modunun (basinç kontrol, volüm kontrol) digerlerine göre avantajli oldugu gösterilmemistir. 3. Ekspiryum sonunda alveoler kollapsa (atelektotravma) engel olmak açisindan pozitif end ekspiratuar basinç (PEEP) uygulanmasini önermekteyiz (grade 1 B). 4. Sepsise bagli orta/siddetli ARDS vakalarinda olgularinda düsük PEEP’den ziyade yüksek PEEP’e dayali ventilasyon stretejilerini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: ARDS’de PEEP’i yükseltmek akciger ünitelerinin gaz degisimine katilacak sekilde açik kalmasini saglar. PEEP ister endotrakeal tüp isterse de yüz maskesiyle uygulansin PaO2’yi yükseltir (252-254). Hayvan deneylerinde, rölatif olarak yüksek plato basinci kullanildiginda end-ekspiratuar alveoler kollapsdan kaçinilmasi ventilatörle iliskili akciger hasarinin en aza indirilmesini saglar. Üç çok merkezli, genis seriden olusan çalisma düsük tidal volüm kullanildiginda yüksek ya da düsük seviyeli PEEP kullaniminin bir avantaj ya da dezavantaj saglamadigini göstermistir (255-257). Bir meta-analiz yüksek PEEP uygulamasinin tüm ARDS popülasyonunda bir fayda saglamadigini, ancak orta ya da siddetli ARDS vakalarinda olgularinda (PaO2≤200 mmHg) mortaliteyi azalttigini, hafif ARDS vakalarinda olgularinda ise etkili olmadigini göstermistir (258). PEEP titrasyonu için iki seçenek önerilir. Birinci seçenek, PEEP’i yatak basi torakopulmoner komplians ölçümüne göre en iyi kompliansi elde edecek sekilde titre etmek, bu sekilde akciger “rekruitment’i” ile “ asiri distansiyon” arasinda tatminkar bir dengeyi olusturmaktir (259). Ikinci seçenek ise PEEP’i oksijenasyon defisitinin siddeti ve uygun oksijenasyonu saglayan FiO2 degerine göre titre etmektir (234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256). Akcigerlerin kollabe olmasina engel olmak için genellikle 5 cmH2O PEEP gereklidir (260). ARDSNet’in standart PEEP stratejisi Ek C’de görülmektedir. ALVEOLI çalismasindan elde edilen verilere dayanan ve ARDS için önerilen yüksek PEEP stratejisi Ek D’de görünmektedir (257). 5. Sepsis hastalarinda ARDS’ye bagli siddetli refrakter hipoksemi varliginda rekruitment manevralarini önermekteyiz (grade 2C). 6. Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda PaO2/FiO2≤100 mmHg oldugu durumlarda, tecrübesi olan kliniklerde, prone pozisyon uygulamasini önermekteyiz (grade 2B). Gerekçe: ARDS’deki refrakter hipokseminin tedavisi için birçok strateji mevcuttur (261). Transpulmoner basincin geçici olarak yükseltilmesi, atelektatik alveollerin gaz degisimine izin verecek sekilde açilmasina yardimci olabilir (260), fakat ayni zamanda hali hazirda havalanmakta olan alveollerin asiri gerilmesine neden olarak ventilatörle iliskili akciger hasarinin olusmasina ve geçici hipotansiyona neden olabilir. Kisa süreli olarak sürekli pozitif hava yolu basinci (CPAP) uygulanmasi baslangiçta oksijenasyonu iyilestiriyor görünmektedir, ancak bu etki geçici olabilir (262). Her ne kadar siddetli hipoksemisi olan seçilmis bazi hastalar yüksek PEEP’le birlikte uygulanan rekruitment manevralarindan yarar görse de, tüm ARDS vakalarinda olgularinda rekruitment manevralarinin kullanimini destekleyen deliller azdir (262). Kan basinci ve oksijenasyonun rekruitment manevrasi sirasinda monitörize edilmesi ve bu degiskenlerde bozulma olursa rekruitment manevrasinin sonlandirilmasi gerekmektedir. Hipoksemik solunum yetmezligi ya da ARDS hastalarinda yapilan birkaç küçük örneklem büyüklügüne sahip çalisma ve bir genis vaka serisinden olusan çalisma, hastalarin çogunda prone pozisyon uygulamasiyla oksijenasyonda iyilesme saglandigini göstermistir (263-266). ARDS hastalarinda ya da hipoksik solunum yetmezligi olan hastalarda yapilan hiçbir çalisma prone pozisyonunun mortaliteyi azalttigini göstermemistir (267-270). Bir metaanalizden elde edilen sonuçlar, agir hipoksemi vakalarinda ve PaO2/FiO2 oraninin ≤100 oldugu durumlarda prone pozisyonun potansiyel olarak faydali oldugunu, ancak daha az siddetli vakalarda olgularda yararinin olmadigini düsündürmektedir (270). Prone pozisyonunun, supine pozisyonda daha az görülen endotrakeal tüpün ve gögüs tüplerinin çikmasi gibi potansiyel olarak hayati tehdit edici komplikasyonlara yol açabilme ihtimali vardir (270). Refrakter hipoksemiyi tedavi etmek için kullanilan yüksek frekansli ossilatuar ventilasyon (HFOV), airway pressure release ventilation (APRV), ECMO gibi diger metodlar bu konuda tecrübesi olan merkezlerde hayat kurtarici tedavi olarak kullanilabilir (261). Inhalasyon yoluyla nitrik oksid kullanimi ARDS’li hastalarda mortalite hizini azaltmaz ve rutin olarak kullanilmamalidir (275). 7. Mekanik ventilasyon uygulanan sepsis hastalarinda aspirasyona engel olmak ve ventilatörle iliskili pnömoni (VIP) insidansini azaltmak için 30-45 derece bas elevasyonu önermekteyiz. (grade 1B). Gerekçe: Yari-oturur pozisyonun VIP insidansini azalttigi tespit edilmistir (276). Enteral beslenmenin VIP gelisme riskini artirdigi, enteral beslenen hastalar yari-oturur pozisyonda tutulduklarinda %9’unda, supine pozisyonda tutulduklarinda %50’sinde VIP gelistigi gösterilmistir (276). Ancak, bu çalismada bas pozisyonu günde bir kez kontrol edilmis, arzu edilen bas elevasyonu saglanmayan hastalar çalismaya dahil edilmemistir (276). Bir çalismada supine ya da yari-oturur pozisyonda tutulan hastalarda VIP gelisme sikligi farkli bulunmamistir (277); yari-oturur pozisyonda tutulan hastalar sürekli olarak amaçlanan bas elevasyonu derecesinde olmamislar ve supine pozisyondakilerde çalismanin 7. günü bas elevasyonu derecesi yari-oturur grubundakilere yaklasmistir (277). Hastalar gerektiginde prosedürler, hemodinamik ölçümler , ve hipotansiyon epizodlari için düz yatabilirler. Hastalar supin pozisyondayken enteral beslenmemelidir. 8. Sepsisle iliskili ARDS vakalarinin olgularinin küçük bir grubunda non-invazif mekanik ventilasyon (NIMV), faydalari dikkatlice göz önüne alinarak ve faydalari risklerinden yüksek bulunuyorsa kullanilabilir (grade 2B). Gerekçe: Entübasyona ihtiyaç olmamasinin çok sayida avantaji vardir; daha iyi iletisim kurulabilmesi, enfeksiyon insidansinin düsük olmasi, ve sedasyon ihtiyacinin azalmasi gibi. Iki randomize kontrollü çalismada basarili bir sekilde kullanildiginda NIMV’niun akut solunum yetmezliklerinde prognozu olumlu yönde etkiledigini bildirmistir (278). Ancak yasami tehdit eden hipoksemisi olan hastalarin ancak küçük bir yüzdesinde NIMV ile basarili olunabilir (280). Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda sayet hasta stabil hemodinamiyle düsük düzey basinç destegi ve PEEP uygulamalarina cevap veriyorsa, rahatsa, kolayca uyandirilabiliyorsa, hava yolunu koruyabiliyor, sekresyonlarini temizleyebiliyorsa ve hastanin hizli bir sekilde iyilesmesi bekleniyorsa NIMV düsünülmelidir (280). Ancak entübasyon için esik degerler düsük tutulmalidir. 9. Bir weaning protokolünün olmasini ve asagidaki kriterler olustugunda mekanik ventilasyon uygulanan sepsis hastalarinin mekanik ventilasyondan ayrilabilme potansiyellerinin degerlendirilmesi için düzenli olarak spontan solunum denemelerinin yapilmasini önermekteyiz; a. uyandirilabilir, b. hemodinamik olarak stabil (vazopressör almadan), c. yeni olusmus potansiyel olarak tehlikeli durum yok, d. düsük ventilatör destegi ve PEEP ihtiyacinin olmasi, e. FiO2 ihtiyacinin nazal kanül ya da maskeyle güvenlikli bir sekilde verilebilecek kadar azalmasi. Sayet spontan solunum denemesi basarili olursa hastayi mekanik ventilatörden ayirma islemi düsünülmelidir (grade 1A). Gerekçe: Spontan solunum denemeleri düsük düzeyli basinç destegi, CPAP (≈5 cm H2O) ya da T parçasi ile yapilir. Çalismalar günlük spontan solunum denemelerinin seçilmis hastalarda mekanik ventilasyon süresini azalttigini göstermisitr (282,283). Bu spontan solunum denemeleri, spontan uyanmayla birlikte yürütülmelidir (284). Spontan solunum denemelerinin basarili sonlanmasi, mekanik ventilatörden erken dönemde ayrilma sansinin yüksek oldugunu gösterir. 10. Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda pulmoner arter kateterinin rutin kullanimini önermiyoruz (grade 1A). Gerekçe: . Her ne kadar pulmoner arter kateteri, hastanin volüm durumu ve kardiyak fonksiyonlari hakkinda degerli bilgiler saglarsa da, bu fayda sonuçlarin yorumlanmasindaki farkliliklar (285-287), pulmoner arter oklüzyon basinci ile klinik cevap arsinda klinik korelasyonun olmayisi (288), kateterle yapilan ölçümlerin hastanin prognozunu olumlu etkileyecek sekilde kullanilmasinda güvenli bir strateji olmayisi (173) gibi sebeplerle gölgelenebilir. Birisi sok ya da ARDS olguvakalarinda (289), digeri sadece ARDS olguvakalarinda (290) yapilmis iki çok merkezli randomize çalisma, PA kateterlerinin ARDS’de rutin kullaniminin herhangi bir fayda saglamadigini göstermistir. Benzer sekilde farkli tiplerdeki kritik hastalarda yapilan diger çalismalarda da rutin PA kullaniminin kesin bir faydasi oldugu gösterilememistir (291-293). Iyi seçilmis hastalar, sadece önemli tedavi kararlarinin PA kateteri araciligiyla yapilan direk ölçümlere göre alinacagi durumlarda, PA kateteri için uygun aday olabilirler (292-294). 11. Sepsise bagli ARDS olguvakalarinda doku hipoperfüzyonunun delilleri yoksa konservatif sivi stratejisini önermekteyiz (grade 1 C). Gerekçe: ARDS’de pulmoner ödem gelismesinin mekanizmasi artmis kapiller permeabilite, artmis hidrostatik basinç, ve azalmis onkotik basinçdir (295). Bazi küçük olguvaka serisinden olusan prospektif çalismalarda kritik hastaligi ve ARDS’si olan hastalarda vücut agirligindaki artisin az olusunun oksijenasyonu olumlu etkiledigi ve mekanik ventilasyona bagli kalma süresini kisalttigi gösterilmistir (297,298). Konservatif sivi tedavisinin uygulandigi ARDS’li hastalarda, sivi tedavisini ayarlamak için klinik kriterlerle birlikte santral venöz kateter (SVB<4 mmHg) ya da pulmoner arter kateteri (pulmoner arter wedge basinci <8 mmHg) kullanildiginda mekanik ventilasyon süresi ve YB’dea kalma süresi azalmakta, böbrek yetmezligi sikligi ya da mortalite oranlari degismemektedir (299). Bu strateji sadece tablo netlesmis ARDS olguvakalarinda uygulanmistir; bu hastalarin bir kismi sok tablosundadir, konservatif sivi stratejisi sadece sok periyodlari disinda uygulanmistir. 12. Bronkospazm gibi spesifik indikasyonlarin olmadigi durumlarda sepsise bagli ARDS olguvakalarinda β2 agonistlerin kullanilmasi önerilmez (grade 1B). Gerekçe: Sepsise bagli ARDS olguvakalarinda siklikla vasküler permeabilitede artis görülür. Preklinik çalismalar ve ilk klinik çalismalardan elde edilen veriler β2-adrenerjik agonistlerin alveoler ödemin rezorbsiyonunu hizlandirabilecegi izlenimini vermektedir (300). Iki randomize klinik çalismada β2 agonistlerin ARDS’li hastalardaki etkisi arastirilmistir (301,302). Bu çalismalardan birisinde 282 ARDS hastasinda aerosol seklinde albuterol uygulamasi ve plasebo karsilastirilmistir ve çalisma “futilite” prensibi geregince durdurulmustur (301). Albuterol alan hasta grubunda çalismanin 2. gününde daha yüksek kalp hizi saptanmis ve bu grupta ventilatör ihtiyaci duyulmayan gün sayisinda (hasta sag ve ventilatöre bagli degil) azalma egilimi saptanmistir (301). Albuterol grubunda hastanede ölüm orani %23 iken, plasebo grubunda %17,7 olarak saptanmistir. Bu çalismaya dahil edilen hastalarin yaridan fazlasinda ARDS sebebi pulmoner ya da nonpulmoner orjinli sepsis olarak belirlenmistir (301). Intra-venöz (IV) salbutamolün ARDS’de etkinligi BALTI-2 çalismasinda test edilmistir (302). Bu çalismada 326 ARDS hastasi (251’i pulmoner ya da nonpulmoner sepsise bagli olmak üzere) randomize olarak iki gruba ayrilmistir. 7 Yedi gün süreyle gruplardan birisine IV 15 µg/kg salbutamol (ideal vücut agirligina göre), digerine plasebo verilmistir. Salbutamol ile tedavi edilen grubun 28 gün içindeki mortalite oranlarinin plasebo grubuna göre yüksek (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8) olmasi nedeniyle çalisma erken sonlandirilmistir (302). β2 agonistlerin bronkospazm ya da hiperkalemi tedavisi gibi spesifik indikasyonlari olabilir. Bu durumlarin yoklugunda, sepsise bagli ARDS olguvakalarinin tedavisinde, β2 agonistlerin ne IV ne de aerorosol formlarinda kullanilmasini önermemekteyiz.
P. Sepsiste Sedasyon, Analjezi ve Nöromüsküler Blokaj
1. Mekanik ventilasyon uygulanan sepsis olguvakalarinda, spesifik titrasyon hedefleri koyularak, gerek devamli gerekse aralikli sedasyonun asgariye indirilmesini önermekteyiz (grade 1 B). Gerekçe: Gittikçe artan sayida delil, mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda sedasyonun sinirlanmasinin mekanik ventilasyon süresini, yogun bakim ve hastanede yatis sürelerini kisalttigini göstermektedir (303-305). Her ne kadar sedasyonu sinirlandiran çalismalar çesitli teshislerle YB’dea yatan kritik hastalardan olusan karma bir hasta popülasyonunda yapilmissa da, septik hastalarin bu yaklasimdan yarar görmeyecegini farzetmek için çok az sebep vardir (305). Sedasyon uygulamalarini bir protokole göre yapmak sedasyonu sinirlamak için kullanilan metodlardan birisidir ve bir randomize kontrollü klinik çalismada bir protokole göre uygulanan sedasyonun, geleneksel yöntemle kiyaslandiginda mekanik ventilasyonun süresini, yatis süresini ve trakeotomi sikligini azalttigi gösterilmistir (305). Sedasyondan kaçinmak diger bir stratejidir. 250 Iki yüz elli kritik hastada yapilan yeni bir gözlemsel çalismaya göre mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda derin sedasyon siktir (306). Bir randomize kontrollü klinik çalismaya göre IV morfin bolus dozlari uygulanan hastalar morfine ilave olarak sedasyon amaciyla propofol ve midazolam alan hastalara göre daha kisa süre mekanik ventilatör ihtiyaci duymakta, YB’dea ve hastanede daha kisa süre kalmaktadirlar (307). Ancak, çalisma grubunda (sadece IV morfin alan grup) daha fazla ajite deliryum gözlenmektedir. Her ne kadar spesifik olarak sepsis hastalarinda yapilan çalismalar olmasa da, çesitli çalismalarda aralikli sedasyon uygulamasi, sedasyona günlük olarak ara verilmesi, ve önceden belirlenen hedeflere göre sedasyonun titre edilerek verilmesi gibi uygulamalarin mekanik ventilasyon süresini azalttigi gösterilmistir (284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309). Nöromüsküler blokör ajan (NMBA) verilen hastalar sedasyonun kesilmesi açisindan kisisel bazda degerlendirilmelidir, zira nöromüsküler blokörlerin sedatif ajanlarin kesilmesinden önce antagonize edilmeleri gerekir. Mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda aralikli ya da devamli sedasyon uygulamalarini karsilastiran bir gözlemsel çalismaya göre devamli sedasyon alan hastalarin mekanik ventilatöre bagli kalma süreleri, YB ve hastanede kalis süreleri daha uzundur (310). Klinik çalismalarda devamli uygulanan sedatif ajan infüzyonlarinin günlük olarak kesilmesinin etkileri arastirilmistir. Mekanik ventilasyon uygulanan 128 eriskin hastayi kapsayan prospektif, randomize kontrollü çalisma devamli intravenöz sedasyon uygulanan hastalarda hergün belirli bir süre sedatif ajan infüzyonuna ara verilmesinin (hasta uyanincaya kadar) mekanik ventilasyon ve YB’dea kalis süresini azalttigini göstermistir (283). Her ne kadar hastalar çalisma süresince devamli sedasyon alsalar da her gün belirli bir süre sedasyona ara verilmesi ve hastanin uyanmasi sedasyonun titre edilmesine izin vermis, sedasyon bir bakima aralikli uygulanmistir. Ilave olarak, spontan uyanma ile birlikte spontan solunum periyodlarinin birlikte uygulandigi durumlarda mekanik ventilasyon süresi, YB’dea ve hastanede kalis süresi ve 1 senelik mortalite azalmaktadir (284). Çok yakinda yayinlanan, çok merkezli, mekanik ventilasyon uygulanan dahili ya da cerrahi 423 kritik hastayi kapsayan, randomize bir çalismada gruplardan birisine bir protokole göre sedasyon uygulanmis, diger gruba ise ayni sekilde protokole göre sedasyon uygulanmis ve sedasyona hergün belli sürelerle ara verilmistir (311). Gruplar arasinda mekanik ventilasyon süresi ve yatis süresi açisindan fark yokken, sedasyona günlük olarak ara verilen grupta daha fazla opioid ve benzodiazepin kullanilmis, ve hemsirelerin is yükünde artis ortaya çikmistir (311). Ayrica, randomize, prospektif, kör, gözlemsel bir çalismaya göre her ne kadar mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda miyokard iskemisi sik görülse de sedasyona günlük olarak ara verilen grupta miyokard iskemisi sikligi artmamaktadir (312). Sedasyon yaklasimindan bagimsiz olarak erken fiziksel rehabilitasyonun saglanmasi amaçlanmalidir (313). 2. Sayet mümkünse, uzun süreli nöromüsküler blokaj gelismesi riski nedeniyle, ARDS’nin gelismedigi septik hastalarda NMBA’dan kaçinilmasini öneriyoruz (Öneri derecesi 2C). NMBA’nin verilmesi gerekiyorsa, gerektikçe aralikli doz uygulamasi ya da train-of-four modeli uyarilarla nöromüsküler blokajin derinligi monitorize edilerek devamli infüzyon seklinde uygulama yapilmalidir (grade 1C). 3. Erken dönem, sepsise bagli ARDS tablosunda olan ve PaO2/FiO2 orani<150 olan hastalarda kisa süreli (≤48 saat) NMBA uygulamasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Her ne kadar NMBA’lar kritik hastalarda sik kullanilsalar da, YB’deaki rolleri iyi tanimlanmamistir. NMBA’nin kritik hasta grubunda mortaliteyi ve majör morbiditeyi azalttigina dair delil yoktur. Ayrica NMBA’nin özellikle septik hastalarda kullanimini arastiran herhangi bir çalisma yoktur. NMBA’nin YB’de kullanimi için en sik endikasyon mekanik ventilasyona yardimci olmaktir (314). Uygun kullanildiklarinda bu ajanlar gögüs duvari kompliansini iyilestirebilir, respiratuar uyumsuzluga engel olur, maksimum hava yolu basincini azaltirlar (315). Kas paralizisi solunum isini ve solunum kaslarinin kan akimini azaltarak oksijen tüketimini azaltabilir (316). Ancak siddetli sepsis hastalarinda yapilan randomize, plasebo kontrollü, klinik bir çalismaya göre, derin nöromüsküler blokaj sirasinda oksijen sunumunda, oksijen tüketiminde ve gastrik intramusküler pH’da iyilesme gözlenmemistir (317). Yeni bir randomize klinik çalismada erken dönem ARDS tablosunda olan ve PaO2/FiO2 orani<150 olan hastalarda, devamli sisatrakuryum infüzyonu alan grupta plasebo alan gruba göre sagkalim hizlari daha yüksek ve organ yetmezligi gelismeyen gün sayisi daha fazla bulunmus, YB-kaynakli güçsüzlük insidansi ise artmamistir (318). Arastirmacilar train-of-four monitörizasyonu yapmadan yüksek ve sabit dozda sisatrakuryum kullanmislardir ve plasebo grubundaki hastalarin yarisi en az tek doz NMBA almislardir. Baska bir NMBA’nin benzer etkiler gösterip göstermeyecegi bilinmemektedir. Her ne kadar, bu çalismaya dahil edilen hastalarin çogu sepsis kriterlerini karsiliyor görünse de, sepsis hastalarinda da benzer sonuçlarin görülüp görülmeyecegi konusu kesin degildir. Ek dijital içerik 5 (http://links./www.com/CCM/A615)’de NMBA’nin ARDS’de kullanimi ile ilgili delillerin GRADEpro özeti tablo halinde görülmektedir. Bazi olgu serileri ve prospektif, gözlemsel çalismalar kritik hasta popülasyonunda NMBA kullanimi ile nöropati ve myopati arasinda bir iliski oldugunu telkin etmektedir (315). Ancak NMBA’nin nöropati ve miyopatiye hangi mekanizma ile katkida bulundugu bilinmemektedir. Her ne kadar septik hasta popülasyonuna özgü çalismalar yoksa da, mevcut bilgiler isiginda, uygun sedasyon ve analjezi ile saglanamayan açik bir endikasyon olmadikça, NMBA’in kullanilmamasi daha akillica görünmektedir (315). Sadece bir prospektif, randomize kontrollü çalisma YB hastalarinda periferik sinir stimülasyonu ile standard klinik degerlendirmeyi karsilastirmistir. Rudis ve ark. (323) nöromüsküler blokaj gerektiren 77 kritik hastayi randomize ederek iki gruba ayirmis ve hastalar train-of-four stimülasyonu ya da klinik degerlendirmeyle (kontrol grup) vekuronyum almislardir. Periferik sinir stimülasyonu grubunda kontrol grubuna göre daha az NMBA kullanilmis, nöromüsküler blokaj ve spontan solunum daha hizli geri dönmüstür. Nonrandomize gözlemsel çalismalara göre periferik sinir stimülasyonu NMBA’nin etkisinin ortadan kaldirilmasini hizlandirmaktadir ya da etkisi yoktur (324,325). Nöromüsküler monitorizasyon, nöromüsküler fonksiyonun iyilesmesini hizlandiriyor, ve kisa sürede entübasyona olanak sagliyor görünmektedir. Her ne kadar formal olarak çalisilmasa da, maliyeti düsürme açisindan (NMBA’nin total dozunda azalma ve kisa entübasyon zamani nedeniyle) potansiyel bir faydasi da olabilir.
Q. Glukoz Kontrolü
1. Siddetli sepsis hastalarinda, iki ardisik kan glukoz düzeyi ölçümlerinde kan glukozunun >180 mg/dL olmasi durumunda insülin baslamak üzere kan glukozunun kontrolü için bir protokol uygulanmasini önermekteyiz. Bu yaklasimda kan glukoz düzeyinin üst limiti ≤110 mg/dL yerine ≤180 mg/dL olmalidir (grade 1A). 2. Kan glukoz düzeyi kan glukozu ve insülin infüzyon hizlari stabil olana kadar her 1-2 saat’tde, daha sonra her 4 saatte bir ölçülmeli (grade 1C). 3. Hasta basi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden yapilan glukoz düzeyi ölçümleri, arteriyel kan ya da plazma glukoz düzeylerini dogru yansitmayabilecegi için, bu yöntemle elde edilen sonuçlar konusunda dikkatli olunmalidir (UG). Gerekçe: Bir genis seriden olusan randomize kontrollü, tek merkezli, çogunlukla kardiyak cerrahi YB hastalarinin dahil edildigi çalismada kan glukoz düzeyinin 80-110 mg/dL arasinda tutulmasi hedeflenmis ve yogun intravenöz insülin (Leuven protokolü) uygulanmistir (326). YB mortalitesinde azalma saptanmistir (326). Leuven protokolünün etkisini arastiran ikinci randomize kontrollü çalismaya 3 dahili YB katilmis ve bu ünitelerde en az 3 gün yatmasi beklenen hastalar çalismaya dahil edilmistir. Ancak, Leuven protokolü ile mortalitede azalma gözlenmemistir (327). Bu çalismalardan (326,327) ve bir önceki “sepsiste sagkalim” (7) kilavuzundan sonra birkaç randomize kontrollü çalisma (128) ve metaanaliz (333-337) yayinlanmistir. Randomize kontrollü çalismalarda dahili ve cerrahi hastalardan olusan karma hasta popülasyonu kullanilmis ve yogun insülin tedavisinin mortaliteyi önemli oranda azaltmadigi saptanmistir (128). Buna karsilik NICE-SUGAR çalismasi yogun insülin tedavisi ile mortalitede artis saptamistir (331). Tüm çalismalar (128), yogun insülin protokolü ile çok daha yüksek oranda siddetli hipoglisemi (≤40 mg/dL) insidansi (%6-29) rapor etmistir. Birkaç meta-analiz yogun insülin tedavisinin cerrahi, dahili ya da karma YB hastalarinda mortaliteyi azaltmadigini göstermistir (333,334,335,334,335,336,337). Griesdale ve ark. ’i (334) yaptiklari meta-analizde, 2001’de van den Berghe ve ark.’i (326) tarafindan yapilan çalismalar arasi karsilastirma yöntemini kullanarak, yogun insülin tedavisinin cerrahi yogun bakim hastalarinda yararli oldugunu (RR, 0,63 (9)]) göstermislerdir. Ancak Friedrich ve ark.’nin (336) yaptiklari meta-analiz ise, çalisma içi karsilastirma yöntemini kullanarak, karma YB’dea yatan cerrahi hastalarda yogun insülin tedavisinin yararli olmadigini (RR, 0,99 (11)]) ve cerrahi hastalarin herhangi bir alt grubunun yogun insülin tedavisinden yarar görmedigini göstermistir. Enterasan olarak randomize kontrollü çalismalarda yogun insülin tedavisini yararli bulanlar (326,327), yogun insülin tedavisini karsilastirdiklari kontrol grubunda kan glukoz düzeyini yüksek tutmuslardir (180-200 mg/dL) (OR, 0,89 (9)]). Yogun insülin tedavisini yararli bulmayan çalismalarda (330-332) ise kontrol grubunda kan sekeri (108-180 mg/dL) arasinda tutulmustur (OR, 1,14 (26)]). Bakiniz Ek Dijital Içerik 6 (http://links/lww.com/CCM/A615). Insülin tedavisinin baslanmasi için kan glukozunun esik degerinin 180 mg/dL olarak kabul edilmesinin temeli NICE-SUGAR çalismasindan elde edilen veriler nedeniyledir (331). NICE-SUGAR’da insülin tedavisine baslama ve kesme için esik deger olarak 180 mg/dL olarak kabul edilmistir. NICE-SUGAR çalismasi bugüne kadar YB hastalarinda kan glukoz kontrolü ile ilgili yapilan en genis, en ilgi çekici çalisma olup, çok sayida YB’niin yaninda çok sayida hastane ve genel hasta popülasyonunu da kapsar. Amerikan Klinik Endokrinolojistler Dernegi, Amerikan Diabet Dernegi, Amerikan Kardiyoloji Dernegi, Amerikan Yogun Bakim Dernegi’ni kapsayan tibbi organizasyonlar hastanede yatan hastalarin glisemik kontrolleri için konsensus açiklamasi yayinlamislardir (338-341). Bu açiklamalarda genellikle kan glukoz düzeyinin 140-180 mg/dL arasinda tutulmasi gerektigi bildirilmistir. Kan glukoz düzeyinin 140-180 mg/dL ile 110-140 mg/dL arasinda tutulmasi arasinda fark olduguna dair yeterli delil olmadigi için kan sekerinin üst limiti ≤180 mg/dl olarak belirlenmistir. Kan sekeri için alt limit belirlenmemis, hipoglisemiden kaçinilmasi gerektigi belirtilmistir. Tedavi hiperglisemiden (>180 mg/dL), hipoglisemiden ve kan sekeri düzeyindeki asiri dalgalanmalardan kaçinmak seklinde olmalidir. Nütrisyonun kesilmesine ragmen insülin infüzyonunun devami hipoglisemi açisindan risk faktörü olarak belirlenmistir (332). Dengeli nütrisyon, hipoglisemi riskini azaltabilir (342). Birkaç çalisma kan sekeri düzeyindeki dalgalanmalarin mortalite açisindan önemli bir risk faktörü oldugunu düsündürmektedir (343-345). Diabetik hastalarda hiperglisemi ve glukoz düzeyindeki dalgalanmalar nondiabetik hastalardakinin aksine mortalite ile iliskili görünmemektedir (346,347). Kullanilan ölçüm cihazinin tipi ve modeli, kullanicinin tecrübesi, ve hastaya bagli bazi faktörler (hematokrit, PaO2 ve ilaçlar), hasta basi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden yapilan glukoz düzeyi ölçümünün dogrulugunu etkileyebilir (348). Hastabasi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden elde edilen plazma glukoz düzeyi ölçümünün kan glukoz düzeyi normal sinirlardayken dogru olmayabildigi gibi, özellikle de hiperglisemik (351) ve hipoglisemik (349,350,351) durumlarda, hipotansif hastalarda (352) ya da katekolamin alanlarda (353) yanlis sonuç verdigi, siklikla gerçek glukoz düzeyinden yüksek degerler verdigi tespit edilmistir (349,350). Kritik hastalar için hazirlanmis 12 farkli insülin infüzyon protokolünün incelenmesi sonucunda protokoller arasinda doz önerilerinin ve hedeflenen glukoz düzeyinin oldukça farkli oldugu saptanmistir (354). Intravenöz insülinin optimal dozu konusunda konsensus olmayisi protokollerin gelistirildigi ve test edildigi hasta popülasyonuna iliskin farkliliklar (hastalik siddeti, cerrahi ya da dahili hasta), pratik uygulamalardaki farkliliklar (nütrisyon yöntemleri, IV dekstroz uygulamasi, v.b.) nedeniyle olabilir. Ayrica, bazi protokoller, digerlerinden daha etkili olabilir, farkli protokollerle rapor edilen hipoglisemi hizlarinin farkli olusu da bu görüsü destekler (128). Birkaç çalisma kompütere dayali algoritmalarin daha siki glisemik kontrol sagladigi, hipoglisemi riskinin daha düsük oldugunu düsündürmektedir (355,356). Kan glukoz düzeyinin kontrolü için effektif, güvenilir, dogrulugu teyid edilmis protokollerin gelistirilmesi ve siddetli sepsis popülasyonundaki degiskenligi tespit etmek için yeni çalismalara ihtiyaç duyulmaktadir.
R. Renal Replasman Tedavisi
1. Devamli renal replasman tedavisi (CRRT) ve aralikli diyaliz tedavilerinin siddetli sepsis ve akut böbrek yetmezligi tablosundaki hastalarda kullanildiklarinda benzer kisa süreli sagkalim oranlari sagladiklari için es deger olduklarini düsünmekteyiz (grade 2B). 2. Devamli tedavileri, hemodinamik olarak stabil olmayan sepsis hastalarinda sivi dengesinin saglanmasini kolaylastirmak açisindan önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Her ne kadar bir çok non-randomize çalisma devamli metodlarla sagkalim sikliginda istatistiki önemi olmayan bir yükselme rapor etse de (357-364), iki meta-analiz (365,366) devamli ve aralikli renal replasman tedavileriyle hastane mortalitesinin degismedigini göstermistir. Sadece randomize kontrollü çalismalar analiz edildiginde de benzer sekilde renal replasman tedavilerinde bir modalite digerine üstün bulunmamaktadir (366). Bugüne kadar yayinlanan 5 prospektif randomize kontrollü çalismanin (367-371) dördünde (368-371) devamli ve aralikli tedavilerle mortalitenin farkli olmadigi gösterilmis, birisinde ise devamli tedavi grubunda daha yüksek mortalite saptamistir (367). Ancak bu çalismada (367), dengesiz randomizasyon nedeniyle devamli tedavi grubundaki hastalarin çalisma baslangicindaki hastalik siddetinin daha yüksek oldugu bildirilmistir. Çok degiskenli model kullanilarak hastalik siddeti açisindan gruplar esitlendiginde gruplar arasinda mortalite açisindan fark bulunmamistir (367). Kritik hastalarda renal replasman tedavisi modlarini karsilastiran çogu çalismalar küçük örneklem büyüklügüne sahip ve bazi majör metodolojik eksiklikleri olan çalismalardir (randomizasyonun yetersiz olusu, çalisma süresince çalisma protokolünün modifiye edilmesi, farkli tip renal replasman tedavilerinin kombine kullanilmasi, az sayidan olusan heterojen gruplarin çalismaya dahil edilmesi, vb.). En yeni ve en genis seriden olusan çalisma (371) 360 hastayi kapsamaktadir ve devamli ve aralikli tedavi gruplari arasinda sagkalim açisindan fark bulunmadigini tespit etmistir. Üstelik renal replasman ihtiyacindan bagimsiz olarak sepsiste devamli tedavilerin kullanimini destekleyen bir delil yoktur. Hemodinamik tolerans açisindan da devamli tedavilerin daha iyi tolere edildigine dair delil yoktur. Iki prospektif çalisma (369,370,371,372) devamli tedaviyle daha iyi hemodinamik tolerans gerçeklestigini, ancak rejyonel perfüzyonda bir gelisme gözlenmedigini (372), sagkalim sikliginin degismedigini bildirmislerdir (369). Dört diger prospektif çalismaya göre, devamli ya da aralikli tedavi kullanimiyla ortalama arter basinçlari arasinda önemli fark olusmamakta, iki yöntemle de sistolik kan basincinda benzer düsme gözlenmektedir (368,369,370,369,370,371,369,370,371,372,373). Iki çalisma devamli tedavi metoduyla sivi balansi saglama oraninin daha yüksek oldugunu rapor etmistir (367,368,369). Özet olarak, sepsisli hastalarda gelisen akut böbrek yetersizligi için belli bir replasman tedavisi modunu kuvvetle önermek için deliller yetersizdir. Devamli renal replasman tedavisinde dozun etkisini arastiran çalismalarin sonuçlari çeliskilidir (374,375). Bu çalismalarin hiçbiri spesifik olarak sepsis hastalarinda yürütülmemistir. Her ne kadar sonuçlar agirlikli olarak renal replasman tedavisinde yüksek dozun prognoz açisindan daha iyi oldugunu düsündürse de, bu sonuçlar genellenemez. Renal replasman tedavisinde dozu karsilastiran iki genis seriden olusan, çok merkezli, randomize çalismada (Acute Renal Failure Trial Network in the United States ve Renal Replacement Therapy Study in Australia and New Zealand) daha agresif renal replasman tedavisinin daha yararli oldugu gösterilememistir (376,377). Devamli replasman tedavisi için tipik doz 20-25 mL/kg/saat effluent volümü olusturacak sekilde olmalidir.
S. Bikarbonat Tedavisi
1. Hipoperfüzyona bagli laktik asidemide pH≥7,15 oldugunda hemodinamiyi iyilestirmek ya da vasopressör ihtiyacini azaltmak için sodyum bikarbonat verilmesini önermemekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Her ne kadar bikarbonat tedavisi permisif hiperkapni uygulamasinda bazi kosullarda tidal volümü sinirlamak için kullanilabilirse de (Bakiniz, ARDS’de mekanik ventilasyon), sepsiste hipoperfüzyona bagli laktik asidemide bikarbonat kullanimini destekleyen deliller yoktur. Iki kör, çapraz, randomize kontrollü çalisma esdeger molaritede serum fizyolojik ve bikarbonat uygulamasinin laktik asidemide hemodinamik degiskenler ve vazopressör ihtiyacina üzerine farkli etki göstermedigini saptamistir (378,379). Bu çalismalarda pH’si ≤7,15 olan hasta sayisi azdi. Bikarbonat infüzyonu sodyum ve sivi yüklenmesine, laktat ve PaCO2’de artisa, ve serum iyonize kalsiyumunda azalmaya neden olmaktadir, fakat bu degisikliklerin prognoza etkisi kesin degildir. Sodyum bikarbonat tedavisinin düsük pH’da hemodinamiye ve vazopressor ihtiyacina ve herhangi bir pH’daki prognoza etkisi bilinmemektedir. Bikarbonat infüzyonunun prognoza etkisini arastiran hiçbir çalisma yoktur.
T. Derin Ven Trombozu Profilaksisi
1. Siddetli sepsis hastalarinda venöz tromboemboliye (VTE) karsi günlük farmakoprofilaksi uygulamasini önermekteyiz (grade 1B). Bunun, günlük subkutan düsük molekül agirlikli heparin (DMAH) ile (grade 1B, günde 2 kez nonfraksiyone heparin uygulamasi ile karsilastirildiginda ve grade 2C, günde 3 kez anfraksiyone heparin uygulamasi ile karsilastirildiginda) saglanmasini önermekteyiz. Kreatin klirensi <30 ml/dk ise dalteparin kullanimini (grade 1A) ya da renal metabolizma orani düsük olan baska bir DMAH (grade 2C), ya da anfraksiyone heparin (grade 1A) kullanimini önermekteyiz. 2. Siddetli sepsisdeki hastalara mümkün oldugunda venöz VTE profilaksisi için farmakolojik tedavi ve aralikli pnömatik kompresyon saglayan cihazlarin birlikte uygulanmasini önermekteyiz (grade 2 C). 3. Heparin kullaniminin riskli oldugu hastalara (trombositopeni, siddetli koagülapati, aktiv kanama, yeni geçirilmis intraserebral hemoraji, vb.) farmakoprofilaksi uygulanmamasini önermekteyiz (grade 1B). Bu durumlarda, kullanimlari için bir kontraendikasyon olmadigi takdirde, mekanik profilaktik tedavi önlemlerinin uygulanmasini (basinçli kompresyon çorabi ya da aralikli kompresyon yapan cihazlar) önermekteyiz (grade 2C). Risk azaldiginda farmakoprofilaksinin baslanmasini önermekteyiz (grade 2 C). Gerekçe: YB hastalari VTE açisindan risk altindadirlar (380). Siddetli sepsis hastalarinin genel YB popülasyonuna göre benzer ya da daha yüksek risk tasidigini düsünmek mantiklidir. Sepsis hastalarinda VTE’nin sonuçlari (hali hazirda hemodinamik açidan stabil olmayan hastada artmis potansiyel fatal pulmoner emboli riski nedeniyle) fatal olabilir. Bu nedenle VTE profilaksisi, güvenli ve etkili bir sekilde yapilabiliyorsa, yapilmasi yüksek derecede önerilir. Profilaksi genellikle etkilidir. Özellikle 9 plasebo kontrollü randomize çalismada akut hastalikta (karma hasta grubundan olusan) VTE profilaksisinin etkilerini arastirilmistir (381-389). Tüm çalismalar DVT ve pulmoner emboli görülme sikliginda azalma saptamis ve bu sonuçlar yapilan meta-analizle de desteklendi (390,391). Bu nedenle VTE profilaksisini destekleyen yeterince güçlü deliller mevcuttur (grade 1A). Bu çalismalara dahil olan hastalarin %17’sinin enfeksiyon/sepsis tanisi oldugu saptanmistir. Bir çalisma sadece YB hastalarinda yapilmistir ve hastalarin %52’sinin enfeksiyon ya da sepsis hastasi oldugu belirlenmistir. Genel, akut hasta popülasyonundan elde edilen sonuçlarin kritik hastalara ve sepsis hastalarina uygulandigi durumlarda delillerin gücü azalmaktadir. Etki belirgin, veri güçlü oldugu için sonuçlarin kritik hastaya uyarlanmasi ile bir miktar öneri derecesi düsürülerek 1B düzeyine getirilmistir. Hastaya DVT profilaksisi uygulamanin riski düsük, ucuz olup verilmemesinin bedeli agir oldugu için öneri derecesi yüksektir (1). Nasil profilaksi uygulanacagina karar vermek daha güçtür. Kanada Yogun Bakim çalisma grubu nonfraksiyone heparin (5000 IU, 2 x1) ile DMAH (dalteparin, 5000 IU, 1x1 ve 2. enjeksiyon olarak plasebo) karsilastirmistir (392). Asemptomatik DVT açisindan iki grup farkli bulunmamistir (57), fakat toraks BT’si, yüksek olasilikli ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, ya da otopsi ile saptanan pulmoner emboli sikligi DMAH grubunda önemli oranda düsük bulunmustur (1). Çalisma DMAH’in diger formlari için bir yorum getirmemektedir. Bu çalisma DMAH’in (dalteparin) günde iki kez verilen nonfraksiyone heparine tercih edilmesi gerektigini düsündürmektedir. Çalisma septik hastalari da kapsadigi için dalteparinin günde iki kez kullanilan nonfraksiyone heparine üstünlügü kritik hasta ve muhtemelen sepsis hastasi için de geçerlidir. Benzer sekilde bir meta-analizde genel, dahili akut hasta popülasyonunda günde iki doz nonfraksiyone heparin kullanimi günde üç doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastirilmistir (393). Nonfraksiyone heparinin günde 3 doz olarak uygulanmasi VTE’yi önlemede daha etkilidir, ancak günde iki dozla daha az kanama görülmektedir (393). Gerek kritik hastalar gerekse sepsis hastalari çalismaya dahil edilmislerdir, ancak bunlarin sayilari net degildir. Gene de akut dahili hasta grubunda nonfraksiyone heparinin günde 2 doz yerine 3 doz olarak kullanimini destekleyen delillerin kalitesi yüksektir (A). Halbuki DMAH kullanimini günde 2 doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastiran, ya da günde 2 ya da 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimini birbiriyle karsilastiran çalismalardan elde edilen sonuçlarin sepsis hastalarina ekstrapolasyonu delillerin gücünü azaltir. Sepsis hastalarinda ya da kritik hastalarda direk olarak DMAH kullanimini günde 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastiran, ya da günde 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimini 2 doz nonfraksiyone heparin ile karsilastiran bir veri mevcut degildir. Bu nedenle sepsis hastalarinda DMAH’iin günde 3 doz olarak uygulanan nonfraksiyone heparine üstün oldugunu, ya da günde 3 doz olarak uygulanan nonfraksiyone heparinin günde 2 kez uygulanan nonfraksiyone heparine üstün oldugunu söylemek mümkün degildir. Bu durum delillerin kalitesini ve dolayisiyla öneri derecesini düsürür. Douketis ve ark., akut böbrek hasari olan ve 4-14 günler arasi VTE profilaksisi için günde bir kez 5000 IU dalteparin alan hastalarda en az bir kez antifaktör Xa ölçümü yapmislardir (394). Hiçbir hastada bio-akümülasyon (en düsük anti-faktör Xa düzeyi <0,06 IU/mL) görülmemistir. Majör kanama sikligi, diger ajanlarla yapilan çalismalarda rapor edilen oranlardan bir miktar fazla bulunmustur ancak diger çalismalarin çogunda kanama riskinin yüksek oldugu bilinen kritik hasta popülasyonu dahil edilmemistir. Daha fazlasi, kanama sikligi ile en düsük anti faktör- XA düzeyi arasinda bir korelasyon belirlenmemistir (394). Bu nedenle, akut böbrek yetmezligi olan kritik hastalarda dalteparinin kullanilmasini önermekteyiz (A). Diger DMAH’laer hakkinda yeterli veri yoktur. Dolayisiyla belki de diger formlardan kaçinilmali, ya da kullanilirsa da anti-faktör XA düzeyleri monitorize edilmelidir (grade 2C). Nonfraksiyone heparin renal yoldan atilmaz ve kullanimi güvenlidir (grade 1A). Mekanik metodlar (aralikli kompresyon cihazlari ve basinçli kompresyon çorabi) antikoagülasyonun kontrendike oldugu durumlarda önerilir (395-397). Altisi randomize kontrollü çalisma olmak üzere, 11 çalismadan olusan, “Cochrane Library”de de yayinlanmis bir meta-analiz, farmakolojik ve mekanik profilaksinin kombine uygulanmasinin, DVT’nin önlenmesinde bu yöntemlerin tek tek uygulanmasina göre daha etkili oldugunu ve pulmoner embolizmin önlenmesinde de sadece kompresyon cihazi uygulanmasina göre daha etkili oldugunu göstermistir (398). Bu analiz, ortopedik, pelvik, kardiyak cerrahi sonrasi profilaksi uygulamalarini arastiran çalismalara dayanir, kritik hasta ya da sepsis hastalarina odaklanmaz. Ilave olarak farmakolojik tedavi amaciyla nonfraksiyone heparin, DMAH, aspirin ve varfarin gibi degisik tipte ilaçlar kullanilmistir. Mamafih, kompresyon cihazlarini kullanmanin riskinin düsük olmasi, çogu olguvaka için kombine tedaviyi önermemize neden olmustur. Çok yüksek riskli hastalarda DMAH, nonnfraksiyone heparine tercih edilir (392). Heparin alan hastalar heparine bagli trombositopeni gelisme ihtimali nedeniyle monitörize edilmelidirler. Bu öneriler Amerikan Gögüs Hastaliklari Uzmanlari Koleji’nin gelistirdigi önerilerle uyumludur (402).
U. Stres Ülser Profilaksisi
1. Kanama riski olan siddetli sepsis ya da septik sok tablosundaki hastalarda H2 reseptör blokeri ya da proton pompa inhibitörü kullanarak stres ülser profilaksisi uygulamasini önermekteyiz (grade 1B). 2. Stres ülser profilaksisi için H2 reseptör blokerinden ziyade proton pompa inhibitörünü önermekteyiz (grade 2C). 3. Risk faktörü tasimayan hastalara profilaksi yapilmamalidir (grade 2B). Gerekçe: Her ne kadar spesifik olarak sepsis hastalarinda yapilmis çalismalar yoksa da stres ülser profilaksisinin üst GIS kanamasini önlemedeki faydasini teyid eden çalismalar, %20-25’i sepsis hastasi olan genel yogun bakim hasta popülasyonunda yapilmistir (403-406). Ayrica, GIS kanamasi için risk faktörleri (koagülopati, en az 48 saat süreyle mekanik ventilasyon, muhtemelen hipotansiyon) siklikla siddetli sepsis ve septik sok hastalarinda mevcuttur (407,408). Bu risk faktörlerini tasimayan hastalarin klinik olarak önemli kanama geçirmesi ihtimali pek mümkün degildir (2,3,4,5) (407). Gerek eski gerekse yeni meta-analizler, stres ülser profilaksisinin sagkalim sikligini azaltmasa da klinik olarak önemli GIS kanamasinda azalma sagladigini göstermektedir (409-411). Kar-zarar hesabi yapilarak, GIS kanamasinin önlenmesinin faydalari ile yükseltilmis mide pH’sinin VIP ve C. difficile enfeksiyonuna neden olma potansiyelleri (kanitlanmamis) karsilastirilarak karar verilmelidir (409,410,411,412,410,411,412,413) (Bakiniz, Ek dijital içerik 7 ve 8 [http://links.lww.com/CCM/A615)], tedavilerin prognoza etkisini gösteren kanitlarin özetlendigi tablo). Bu nedenle kar-zarar dengesi hastanin karakteristikleri ve VIP, C.difficile gibi enfeksiyonlarin lokal epidemiyolojisine baglidir. Sadece asit üretiminin süprese edilmesi düsüncesi (sükralfat degil) Cook ve ark.’nin H2 reseptör antagonisti ve sukralfati karsilastirdiklari 1200 olguvakayi kapsayan çalismaya dayanmaktadir (414). Daha yeni meta-analizler GIS kanamasini önlemede proton pompa inhibitörlerinin H2 reseptör antagonistlerine göre daha etkili olduklari yönünde düsük kalitede deliller saglamaktadirlar (415-417). Hastalarin profilaksinin devamina ihtiyaç duyup duymadiklari sürekli degerlendirilmelidir.
V. Nütrisyon
1. Agir sepsis / septik sok tanisi konulduktan sonraki ilk 48 saat içerisinde nütrisyon uygulanmamasi veya yalniz intravenöz glukoz verilmesi yerine tolere ettigi kadar oral veya enteral (gerekirse) nütrisyon uygulanmasini önermekteyiz (grade 2C). 2. Ilk hafta içerisinde tüm kalori gereksiniminin karsilandigi nütrisyondan kaçinilmasini ve düsük dozda nütrisyon uygulanip (örn. 500 kkal / gün) tolere edildigi kadar artirilmasini önermekteyiz (grade 2B). 3. Agir sepsis / septik sok tanisi konulduktan sonraki ilk 7 gün içerisinde yalniz total parenteral nütrisyon (TPN) veya enteral – parenteral nütrisyon kombinasyonu uygulanmasi yerine intravenöz glukoz ve enteral nütrisyon uygulanmasini önermekteyiz (grade 2B). 4. Agir sepsis olguvakalarinda immünmodülasyon suplemantasyonu eklenen nütrisyon önerilmemektedir (grade 2C). Gerekçe: Erken enteral nütrisyon barsak mukoza bütünlügünün korunmasinda ve bakteriyal translokasyonun engellenmesinde teorik avantajlara sahiptir ancak özellikle hemodinamik açidan anstabil hastalarda iskemi riski tasimaktadir. Malesef septik hastalarda erken nütrisyonu konu alan klinik çalisma mevcut degildir. Farkli yogun bakim hasta popülasyonlarini konu alan çalismalarin (özellikle cerrahi hastalar) sonuçlari net degildir, çalisma ve kontrol gruplarinda büyük farkliliklar mevcuttur; tümü düsük metodolojik kaliteye sahiptir (418-427); hiçbirisi mortaliteyi arastirmayi hedefleyen güce sahip degildir ve mortalite oranlari çok düsüktür (423,424,425,426). Yogun bakimda optimal nütrisyon stratejisini konu alan meta-analizlerin yazarlarinin tümü dahil edilen çalismalarin yüksek heterojeniteye ve düsük kaliteye sahip olduklarini belirtmislerdir (418-430). Mortalite üzerinde belirgin etkisi gösterilmemisse de erken enteral nürtrisyonun sekonder belirteçler üzerinde yararlarina ait kanitlar mevcuttur; örn. infeksiyöz komplikasyonlarin insidansinda azalma (418,419,420,421,422,419,420,421,422,423,424,425,426), mekanik ventilasyon süresinde kisalma (421,422,423,424,425,426,427), ve yogun bakim (421,422,423,424,425,426,427) ile hastane (428) kalis sürelerinde kisalma. Bu çalismalarin hiçbirisinde olumsuz etki bildirilmemistir. Bu nedenle kuvvetli öneri için yeterli delil olmamakla birlikte muhtemel yarari ve olumsuz etkisinin gösterilmemesi belirli miktarda enteral nütrisyonun önerilmesini desteklemektedir. Yogun bakim hastalarinda erken dönemde tüm kalori gereksiniminin karsilandigi enteral nütrisyon ile daha düsük hedeflerin karsilastirildigi çalismalarin sonuçlari net degildir. Dört çalismada mortalite üzerinde etkisi gösterilmemistir (431-434); bir çalismada infeksiyöz komplikasyonlarda azalma belirlenmistir (431); diger çalismalarda ise tam kalori hedeflenen nütrisyon ile daha fazla oranda diyare ve gastrik rezidü (433,434) ve infeksiyöz komplikasyon insidansinda artis (432) gösterilmistir. Diger bir çalismada yüksek hedeflerin amaçlanmasiyla daha yüksek mortalite belirlenmistir ancak bu çalismada nütrisyon stratejileri arasindaki fark belirsizdir ve örneklem büyüklügü yetersizdir (435). Bu nedenle erken dönemde tam kalori gereksiniminin hedeflendigi nütrisyon için kanitlar yetersizdir, hatta zarar verme olasiligi az da olsa mevcuttur. Agir sepsis/septik sokun ilk haftasinda düsük hedefler (%60-70) veya trofik nütrisyon (en fazla 500 kkal) daha iyi bir nütrisyon stratejisi olarak kabul edilebilir. Trofik nütrisyon için 500 kkal üst limiti tahmini bir rakamdir ve yakin zamanda yayinlanan iki çalismada uygulanan 240-480 kkal miktarina dayanmaktadir (433,434). Düsük kalori hedefli ve trofik nütrisyon stratejileri hizla düzelen hastalarda nütrisyon miktarinin tolere edildigi sürece artirilmasini kisitlamamalidir. Elliden fazla çalismada parenteral nütrisyon alternatif stratejilerle (nütrisyon uygulanmamasi veya enteral nütrisyon) karsilastirilmis ancak yalniz bir tanesi sepsis hastalarini konu almistir (436). Ayrica sekiz meta-analiz yayinlanmistir (429). Iki meta-analizde parenteral nütrisyon ile nütrisyon uygulanmamasi veya IV glukoz uygulanmasi (437,438), altisinda ise parenteral nütrisyon ile enteral nütriyon karsilastirilmis (429), bunlarin ikisi erken enteral nütrisyonu konu almistir (441,442). Yakin zamanda eski çalismalardan çok daha genis serili bir çalismada randomize olarak gruplandirilan erken dönemde enteral nütrisyona parenteral nütrisyon eklenen YB hastalari ile gerektiginde geç dönem parenteral nütrisyon uygulanan YB hastalari karsilastirilmistir (444). Sepsis hastalarinda ilk 48 saat içerisinde parenteral nütrisyon uygulanmasinin yararli veya zararli etkilerini gösteren kanit yoktur. Kanitlar daha çok cerrahi, yanik ve travma hastalarina aittir. Meta-analizlerin hiçbirisinde parenteral nütrisyonun mortaliteyi azalttigi gösterilmemistir. Yalniz bir meta-analizde parenteral nütrisyonun geç baslanan enteral nütrisyona göre daha yararli olabilecegi savunulmustur (442). Bazi çalismalarda parenteral nütrisyonun nütrisyon uygulanmayan, IV glukoz uygulanan veya enteral nütrisyon uygulanan hastalara göre daha fazla infeksiyöz komplikasyonlara yol açtigi gösterilmistir (429,430,431,430,431,432,433,434,435,436,437,438,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442). Enteral nütrisyon parenteral nütrisyona göre daha fazla oranda enteral komplikasyonlara (örn. diyare) neden olmustur (438). Dhaliwal ve ark. (440) enteral nütrisyonun parenteral nütrisyonla desteklenmesini arastirmislar ancak yararli etki belirlememislerdir. Casaer ve ark.’nin (444) arastirmasinda erken dönemde parenteral nütrisyona baslanmasi hastane ve YB’dea kalis sürelerini uzatmis, organ destegi uygulanan süreyi uzatmis ve YB-kaynakli infeksiyon insidansini artirmistir. Bu çalismada hastalarin 1/5’i sepsis tanisina sahipti ve sepsis hastalari dahil olmak üzere alt gruplar arasinda tedavi etkileri açisindan heterojenite bulgusu yoktu. Bu nedenle ilk 24 saat içerisinde TPN’niun yalniz enteral nütrisyon uygulanmasina üstünlügünü gösteren bir çalisma yoktur. Hatta enteral nütrisyonun infeksiyöz komplikasyonlar ve olasilikla YB ve organ destegi açisindan TPN’yea üstün olduguna yönelik görüsler vardir. Arjinin, glutamin veya omega-3 yag asitleri gibi belirli nütriyentlerin verilmesiyle immün sistem fonksiyonlari modifiye edilebilir. Birçok çalisma bu ajanlarin nütrisyonel destek amaciyla kullaniminin kritik hastaligin seyrine etkilerini arastirmistir ancak çok az sayida çalisma özel olarak sepsisde erken dönem kullanimlarini konu almistir. Dört meta-analiz immün sistemi destekleyen nütrisyonu degerlendirmis ancak hem cerrahi, hem de dahili hastalarda mortalite açisindan fark bulmamislardir (445-448). Ancak bu meta-analizlerde immün sistemi destekleyen maddeler ayirt edilmeden tüm çalismalar birlikte analiz edilmistir ki bu durum sonuçlari etkilemis olabilir. Diger çaismalarda ise arjinin, glutamin, antioksidanlar ve/veya omega-3 karisimi içeren diyetlerle negatif sonuçlar elde edilmistir (449-450). Septik hastalari konu alan, az sayida hastayi içeren bir arastirmada ise YB mortalitesinde anlamli olamayan artis oldugu gösterilmistir (451,452). Arjinin Sepsiste arjinin kullaniminin azalmasi sonucunda nitrik oksit sentezi azalabilir, mikrodolasimin regülasyonu bozulabilir ve süperoksit ve peroksinitrit üretimi artabilir. Ancak arjinin suplementasyonu istenmeyen vazodilatasyon ve hipotansiyona neden olabilir (452,453). L-arjinin suplementasyonunu konu alan klinik çalismalar genellikle küçük çaplidir ve mortalite üzerinde farkli sonuçlar elde edilmistir (454-457). Septik hastalari konu alan tek çalismada sagkalimda artis gösterilmis ancak çalisma dizayni açisindan elestirilmistir (455). Diger çalismalarda ise septik hastalarda yarari gösterilmemis (449,450,451,452,453,454,450,451,452,453,454,455) veya muhtemel zararli etkileri oldugu savunulmustur (455). Bazi yazarlar ise septik hastalarda infeksiyöz komplikasyonlar (454,455) ve hastane kalis süresi (454) gibi sekonder sonuçlari iyilestirdigini savunmuslardir ancak bu bulgularin potansiyel zarariyla karsilastirildiginda önemi netlesmemistir. Glutamin Kritik hastalikta glutamin düzeyleri de düsmektedir. Disaridan glutamin verilmesi barsak mukozal atrofisini ve permeabilite artisini iyilestirebilir ve olasilikla bakteriyel translokasyonu azaltabilir. Diger potansiyel yararlari immün hücre fonksiyonlarinda artis, proinflamatuvar sitokin üretiminde azalma ve glutatyon ve antioksidan kapasitede artistir (452,453). Ancak bunlarin klinik önemi henüz net olarak ortaya konulmamistir. Daha önceki bir meta-analizde mortalitede azalma gösterilmisse de (428) daha sonraki dört meta-analiz bunu desteklememistir (458-462). Bu meta-analizlerde yer almayan diger küçük çapli çalismalarda da benzer sonuçlar elde edilmistir (463,464). Yakin zamanda yapilan üç iyi dizayn edilmis çalismanin primer analizlerinde de mortalitede azalma belirlenmemistir (227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466) ancak üçü de özellikle septik hastalari arastirmamistir. Septik hastalari içeren iki küçük çapli arastirmada mortalite üzerinde etkisi gösterilmemis (467,468) ancak infeksiyöz komplikasyonlarda belirgin azalma (467) ve organ disfonksiyonlarinda daha hizli düzelme (468) belirlenmistir. Önceki yillara ait birkaç çalisma ve meta-analizde infeksiyöz morbidite (461,462,462,463,464,465) ve organ disfonksiyonlari (462) gibi sekonder sonuçlarda iyilesme gösterilmistir. Yararli etkiler çogunlukla enteral glutamin degil parenteral glutamin ile yapilan çalismalarda elde edilmistir. Ancak yakin zamanli ve yeterli hasta sayisina sahip arastirmalarda parenteral glutamin uygulansa da infeksiyöz komplikasyonlar (227) ve organ disfonksiyonunda (465,466) azalma belirlenmemistir. Bin iki yüz hastayi içeren ve halen devam eden bir çalismada (REDOXS) mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda enteral, parenteral glutamin ve antioksidan suplementasyonu arastirilmaktadir (469). Glutamin suplemantasyonunu konu alan arastirmalarda belirgin yarari kanitlanmamissa da zarari da gösterilmemistir. Omega-3 yag asitleri ve eicosapentaenoik asit (EPA) ve gamma-linolenik asit (GLA) eicosanoid prekürsörleridir. EPA/GLA’dan elde edilen prostaglandinler, lökotrienler ve tromboksanlar arasidonik asitten elde edilen esdegerlerine göre daha az potenttir ve immün yanit üzerindeki pro-inflamatuar etkileri daha zayiftir (452,453). Üç çalismayi içeren bir meta-analizde mortalitede anlamli azalma, ventilatörden ayri gün sayisinda artis ve yeni oran disfonksiyonu riskinde azalma belirlenmistir (470). Ancak bu çalismalardan yalniz bir tanesi septik hastalarda yapilmistir (471), hiçbirisi mortaliteyi arastiracak kadar yeterli hasta sayisina sahip degildir (472,473) ve üçünde de kontrol grubuna yogun bakim hastalarinin standardinda yer almayan yüksek omega-6 yag asitlerini içeren diyet verilmistir. Sepsiste ilk kez mortalitede azalma oldugunu gösteren arastirmacilar (471) tekrar çok merkezli takip çalismasi yapmislar ve mortalitede fark olmadan diger sonuçlarda iyilesme oldugunu göstermislerdir (474). Genel YB hastalari veya akut akciger hasari olan hastalarda enteral (475-477) veya parenteral (478-480) balik yagi uygulamasini konu alan diger çalismalarda bu sonuçlar desteklenmemistir. Bu nedenle sepsiste immün sistemi modüle eden nütrisyon destegi kullaniminin belirgin yararini gösteren yeterli kanit yoktur ancak büyük çapli arastirmalar devam etmektedir.
W. Bakim Hedeflerinin Belirlenmesi
1. Bakim hedefleri ve prognozun hastalar ve aileleriyle tartisilmasini önermekteyiz (grade 1B). 2. Bakim hedeflerinin tedavinin parçasi olmasi ve gerekirse palyatif bakim prensiplerine uygun sekilde yasam-sonu bakimin planlanmasini önermekteyiz (grade 1B). 3. Bakim hedefleri mümkün oldugu kadar erken belirlenmeli ve YB’yea yatistan sonra 72 saati asilmamalidir (grade 2C). Gerekçe: YB hastalarinin çogu agresif, hayati önem tasiyan tam destek almaktadir. Çogul organ yetersizligi veya ciddi nörolojik hasar gelisen çogu hasta ölecek veya yasam kalitesi düsük olarak yasayacaktir. Bu hastalarda tedaviye daha az agresif olarak devam edilmesi hasta için en iyi alternatif olabilir ve hasta ve aileleri bunu isteyebilirler (481). Hekimler çalistiklari bölge, kültür ve dini inanislara bagli olarak farkli yasam-sonu pratiklerine sahiptir (482). Yogun bakim tedavisinin prognoza yansiyan sonuçlarini kesin olarak tahmin etmek güç olsa da YB’dea hasta temelli bakimin desteklenmesi amaciyla gerçekçi tedavi hedeflerinin belirlenmesi önemlidir (483). YB’dea bakimin kolaylastirilmasi için yapilacak girisimlerin yapilandirma modelleri, tedavi planlarina prognoz da düsünülerek bakim hedeflerinin entegre edilmesinin önemini vurgulamaktadir (484). Ek olarak YB’dea bakim hedeflerini saglamak amaciyla prognozun ve prognozun kesinlik düzeyinin tartisilmasinin karar verme mekanizmasinin önemli bir bileseni oldugu savunulmaktadir (485,486). Ancak, YB’dea ileri bakim planlamalari, palyatif ve yasam-sonu bakim entegrasyonu açisindan oldukça önemli farkliliklar mevcuttur ve bu durum genel baki kalitesini tehlikeye atacak derecede çeliski yaratabilir (487,488). YB’yea yatistan sonraki ilk 72 saat içerisinde gelecege yönelik tedavi hedeflerini belirlemek üzere ailelerle proaktif toplantilar yapilmasi aile ve YB ekibi arasindaki iletisimi ve anlayisi artirabilir; ailenin tatminini artirabilir; akrabalardaki stres, endise ve depresyonu azaltabilir; yasam-sonu ile ilgili karar vermeyi kolaylastirabilir ve YB’dea hayatini kaybedecek olan hastalarin kalis süresini kisaltabilir (489-494). YB hastasi ve ailesinin destegini konu alan klinik pratik kilavuzlari aile stresini azaltmak ve iletisimde tutarliligi gelistirmek için erken baslayan ve tekrar edilen bilgilendirme yapilmasini; esnek ziyaret saatleri olmasini; vizitler ve resüsitasyon sirasinda ailenin YB’dea bulunmasina izin verilmesini ve kültürel-manevi destege dikkat edilmesini önermektedir (495). Ek olarak ileri bakim planlamasi ve agri, semptom kontrolü ve aile destegine yönelik palyatif bakimin entegrasyonunun, semptom kontrolü ve hasta konforu ve aileyle iletisimi gelistirmesi açisindan olumlu sonuçlar verdigi gösterilmistir (484,485,486,487,488,489,490,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496).
Pediyatrik Hastada Agir Sepsise Yaklasim (Tablo 9)
Gelismis ülkelerdeki modern YB’leardea çocuklarda sepsis temel ölüm nedenlerinden birisi olmakla birlikte agir sepsise bagli mortalite eriskinlerle karsilastirildiginda çok daha düsüktür (yaklasik %2-10) (497-499). ABD’de agir sepsise bagli hastane mortalite orani önceden saglikli çocuklarda %2, kronik hastaligi olan çocuklarda ise %8’dir (497). Sepsis, agir sepsis, septik sok ve çogul organ disfonksiyonu/yetersizligi sendromlarinin tanimlari eriskin tanimlarina benzerdir ancak yasa-uygun nabiz, solunum hizi ve lökosit esik degerleri kullanilmalidir (500,501). Bu dökümanda yalniz gelismis, kaynaklari zengin, tam mekanik ventilasyon destegi uygulanabilen YB’lereara yatirilan termde dogan yenidoganlar ve çocuklar için öneriler yer almaktadir.
A. Baslangiç Resüsitasyonu
1. Solunum distresi ve hipoksemi gelisen çocuklarda yüz maskesi araciligiyla uygulanan oksijen ile veya gerekli ve saglanabiliyorsa yüksek akimli nazal kanül ile oksijen veya nazofarengeal CPAP ile tedaviye baslanilmasini önermekteyiz. Santral yol yoksa sivi resüsitasyonu ve inotrop infüzyonu için periferik intravenöz veya intraosseöz yol kullanilabilir. Eger mekanik ventilasyon uygulamasi gerekiyorsa uygun kardiyovasküler resüsitasyon uygulanmasi entübasyon sirasinda gelisebilecek olan kardiyovasküler instabiliteyi engelleyecektir (grade 2C). Gerekçe: Düsük fonksiyonel rezidüel kapasite nedeniyle agir sepsis gelisen küçük infantlar ve yenidoganlarda erken entübasyon gereksinimi olabilir. Ancak yeteri kadar volüm verilmemisse entübasyon ve mekanik ventilasyon sirasinda artan intratorasik basinç venöz dönüsü azaltip soku agirlastirabilir. Yüz maskesiyle oksijen verilmesine ragmen desatüre kalan çocuklarda fonksiyonel rezidüel kapasiteyi artirmak ve solunum isini azaltmak; sivi resüsitasyonu ve periferik inotrop uygulanmasi amaciyla intravenöz veya intraosseöz yolun saglanmasini kolaylastirmak için yüksek akimli nazal kanülle oksijen verilebilir veya nazofarengeal CPAP uygulanabilir (502,503). Bu hastalarda sedasyon amaciyla uygulanan ilaçlarin önemli yan etkileri mevcuttur. Örnegin etomidat meningokokkal sepsis tanili çocuklarda adrenal yetmezlige yol açarak mortaliteyi artirabilir (504,505). Çocuklarda santral yolun saglanmasi eriskinlere göre daha zor oldugundan santral yol saglanana kadar periferik veya intraosseöz yol kullanilabilir. 2. Septik sokta baslangiç terapötik resüsitasyon hedeflerinin; kapiller dolum zamani ≤2 sn, yasina uygun kan basinci, perifer ve santralde esit olacak sekilde normal nabiz sayisi, ilik ekstremiteler, idrar çikisi >1 mL/kg/saat ve normal mental durum olmasini önermekteyiz. Daha sonra ScvO2 ≥%70 ve 3,3-6,0 L/dk/m2’lik kardiyak indeks hedeflenmelidir (grade 2C). Gerekçe: Eriskin kilavuzunda laktat klirensinin de hedeflenmesi önerilmektedir ancak çocuklarda septik sok tablosunda siklikla laktat düzeyleri normaldir. ScvO2 ve kardiyak indeks ölçümünde birçok seçenek oldugundan seçim klinisyenin kararina birakilmistir (506-512). 3. Septik sokun tedavisi için Amerikan Yogun Bakim Dernegi- – Pediyatrik Ileri Yasam Destegi kilavuzu önerilmektedir (grade 1C). Gerekçe: Önerilen kilavuz Sekil 2’de özetlenmistir (510-512). 4. Refrakter sok durumunda pnömotoraks, perikard tamponadi ve endokrin acilllerin arastirilmasi ve tedavi edilmesi önerilmektedir (grade 1C). Gerekçe: Endokrin aciller hipoadrenalizm ve hipotiroididir. Bazi hastalarda intraabdominal hipertansiyon da akla getirilmelidir (513-515).
B. Antibiyotikler ve Kaynak Kontrolü
1. Agir sepsis tanisindan sonraki ilk 1 saatte ampirik antibiyotiklere baslanmalidir. Mümkünse antibiyotik uygulanmaya baslanmadan önce kan kültürleri alinmalidir ancak kültür alinmasi antibiyotik uygulamasini geciktirmemelidir. Ampirik ilaç seçimi epidemik ve endemik ekolojiye göre yapilmalidir (örn. H1N1, metisilin-dirençli S. aureus, klorokin dirençli malarya, penisilin-dirençli pnömokok, yakin zamanda YB’yea yatis, nötropeni) (grade 1D). Gerekçe: Yenidogan ve çocuklarda damaryolu saglanmasi ve kan alinmasi daha zordur. Intravenöz yol saglanana kadar antibiyotikler intramüsküler veya oral (eger tolere edilirse) yolla verilebilir (516-519). 2. Refrakter hipotansiyon olan toksik sok sendromunda klindamisin ve anti-toksin tedavileri önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Çocuklar, toksinlere karsi dolasimda antikorlari olmadigi için eriskinlere göre toksik soka daha meyillidirler. Agir sepsis, eritroderma ve süpheli toksik sok sendromu olan çocuklarda toksin üretimini azaltmak amaciyla klindamisin uygulanmalidir. Toksik sok sendromunda IVIG’in rolü net degildir ancak refrakter toksik sok sendromunda düsünülebilir (520-527). 3. Erken ve agresif infeksiyon kaynak kontrolü yapilmasini önermekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Agir sepsis ve septik sokta debridman ve kaynak kontrolü hayati önem tasir. Debridman ve drenaj gerektiren durumlar arasinda nekrotizan pnömoni, nekrotizan fasiit, gangrenöz miyonekroz, ampiyem ve abseler yer alir. Perfore organ varliginda onarim ve peritona yikama uygulanmalidir. Uygun antibiyotik kullaniminda gecikme, yetersiz kaynak kontrolü ve enfekte malzemelerin vücutta birakilmasi sinerjistik sekilde mortaliteyi artirir (528-538). 4. Eger tolere edilirse Clostridium difficile koliti enteral antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Daha agir tablolarda oral vankomisin tercih edilmelidir (grade 1A). Gerekçe: Eriskinlerde ilk seçenek metronidazoldür ancak C. difficile tedavisinde en iyi yanit enteral vankomisine olabilir. Ileostomi veya kolektomi gerektiren çok agir tablolarda klinik gelisme saglanana kadar parenteral tedavi düsünülmelidir (539-541).
C. Sivi Resüsitasyonu
1. Inotroplar ve mekanik ventilasyona erisimin kolay oldugu gelismis YB’larda hipovolemik sokun baslangiç resüsitasyonu 5-10 dk içerisinde 20 mL/kg’a kadar izotonik kristaloid veya albümin boluslariyla baslar, hepatomegali ve rallerin gelisimine yol açmadan hipotansiyonun geri döndürülmesi, idrar çikisinin artmasi, kapiller dolum zamani ve periferik nabizlarin düzelmesi hedeflenerek titre edilir. Eger hepatomegali ve raller gelisirse sivi resüsitasyonu yerine inotropik destek baslanmalidir. Agir hemolitik anemisi olan non-hipotansif çocuklarda (ciddi malarya veya orak hücreli anemi krizi) kan transfüzyonunun kristaloid veya albümin boluslarina üstün oldugu düsünülmektedir (grade 2C). Gerekçe: Üç RKÇ’da hipovolemik, hummaya bagli sok tanili çocuklarda kolloid ve kristaloid kullanimi karsilastirilmis ve iki grupta da %100’e yakin sagkalim gerçeklesmistir (542-544). Gelismis ülkelerde yapilan iki öncesi-sonrasi çalismasinda, purpura/meningokokkal septik sok tanili çocuklar acil serviste sivi bolusu, inotroplar ve mekanik ventilasyon ile tedvi edildiklerinde mortalitede 10 kat azalma belirlenmistir (545,546). Bir randomize çalismada ScvO2’yi %70’in üzerinde tutacak sekilde sivi boluslari, kan ve inotrop verilmesi septik sok mortalitesini azaltmistir (%40’dan %12’ye) (511). Bir kalite gelistirme çalismasinda da pediatrik acil serviste sokun klinik bulgularini düzeltmek amaciyla ilk saat içerisinde sivi boluslari ve antibiyotik kullanilmasi agir sepsis mortalitesini azaltmistir (%4’den %2.4’e) (547). Çocuklarin kan basinci normalde eriskinlerden düsüktür ve kan basincindaki düsmeler vazokonstriksiyon ve nabiz hizinda yükselme ile önlenebilir. Bu nedenle resüsitasyonun yeterligini degerlendirmede tek basina kan basincinin izlemi güvenilir bir hedef degildir. Ancak bir kere hipotansiyon gelistiginde bunu kisa sürede kardiyovasküler kollaps izleyebilir. Bu nedenle hipovolemik soktaki hem normotansif hem de hipotansif çocuklarda sivi resüsitasyonu önerilir (542-554). Sivi yüklenmesi olan çocuklarda hepatomegali ve/veya raller geliseceginden, bu bulgular hipervoleminin belirlenmesinde yardimcidir. Bu bulgular yoksa fazla miktarda sivi açigi vardir ve baslangiç resüsitasyonunda 40-60 mL/kg veya daha fazla sivi gerekebilir. Ancak bu bulgular mevcutsa sivi verilmesi durdurulmali ve diüretik verilmelidir. Siviya refrakter sok gelisen çocuklarda siklikla inotrop infüzyonlari ve mekanik ventilasyon gerekir.
D. Inotroplar/Vazopresörler/Vazodilatörler
1. Sivi resüsitasyonuna yanit alinamayan çocuklarda santral venöz yol saglanana kadar periferden inotropik destege baslanmalidir (grade 2C). Gerekçe: Kohort çalismalari inotropik tedavi kullanimindaki gecikmelerin mortalite riskinde majör artisla iliskili oldugu gösterilmistir (553,554). Bu gecikme siklikla santral yol saglanmasindaki zorlukla iliskilidir. Baslangiç resüsitasyon fazinda, hipovolemi henüz düzeltilmese de perfüzyon basincini saglamak için inotrop/vazopresör tedavisi gerekebilir. Agir sepsis gelisen çocuklarda düsük kalp debisi ve yüksek sistemik vasküler dirençli, yüksek kalp debisi ve düsük sistemik vasküler dirençli veya düsük kalp debisi ve düsük sistemik vasküler dirençli sok görülebilir (555). Çocuk bir hemodinamik tablodan digerine geçebilir. Vazopresör veya inotrop tedavisine hemodinamik tabloya göre baslanmalidir (555). Dopamine refrakter sok adrenalin veya noradrenalin infüzyonuyla düzelebilir. Noradrenalin kullanimina ragmen asiri düsük sistemik vasküler direnç devam ediyorsa, bazi olgu sunumlarinda vazopressin ve terlipresin kullanilmistir ancak pediatrik sepsiste güvenle kullanimlarina ait veri yoktur. Iki RKÇ’da çocuklarda vazopressin veya terlipresin kullanimiyla sagkalimda artis belirlenmemistir (556-559). Ilginç olarak septik sok gelisen eriskinlerde vazopressin düzeyleri düserken çocuklardaki düzeyler oldukça degiskenlik göstermektedir. Refrakter hipotansiyon için vazopresörler kullanildiginda yeterli kalp debisini saglamak için siklikla inotroplarin eklenmesi gerekmektedir (510,511,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555). 2. Kalp debisi düsük, sistemik vasküler direnci yüksek ve kan basinci normal olan hastalara inotroplara ek olarak vazodilatör tedavi verilmelidir (grade 2C). Gerekçe: Baslangiçta vazoaktif ajan seçimi klinik bulgulara göre yapilmaktadir ancak invazif monitörizasyon uygulanan ve yeterli sivi resüsitasyonu ve inotropik destege ragmen persistan düsük kalp debisi ve yüksek sistemik vasküler direnci olan çocuklarda vazodilatör tedavi soku düzeltebilir. Tip 3III fosfodiesteraz inhibitörleri (amrinon, milrinon, enoksimon) ve kalsiyum sensitivitesini artiran levosimendan reseptör desensitizasyonunu ortadan kaldirarak yardimci olabilirler. Diger önemli vazodilatörler arasinda nitrosovazodilatörler, prostasiklin ve fenoldopam yer alir. Iki RKÇ’dea pentoksifilin yenidoganlarda agir sepsise bagli mortaliteyi azaltmistir (510).
E. Ekstrakorporeal Membran Oksijenasyonu
1. Sepsise bagli refrakter septik sok veya solunum yetersizligi olan çocuklarda ECMO önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Septik sok veya sepsisle-iliskili solunum yetersizligi olan yenidogan ve çocuklarda ECMO uygulanabilir (570,571). ECMO uygulanan sepsis tanili yenidoganlarda sagkalim %73, daha büyük çocuklarda ise %39’dur ve en yüksek sagkalim venovenöz ECMO ile elde edilmistir (572). Sepsis tanisi olan ve solunum yetersizligi için ECMO uygulanan çocuklarda sagkalim %41 olarak belirlenmistir (573). Refrakter septik sok gelisen çocuklarda venoarteriyel ECMO yararlidir (574); bir merkezde sternotomi ve santral kanülasyon uygulamasi ile %74 sagkalim rapor edilmistir (575). ECMO, H1N1 infeksiyonu sonrasinda refrakter solunum yetersizligi gelisen kritik pediatrik hastalarda basariyla uygulanmistir (576,577).
F. Kortikosteroidler
1. Sivi tedavisine refrakter, katekolaminlere dirençli sok ve süphe edilen/kanitlanmis klasik adrenal yetersizliginde hidrokortizon tedavisini önermekteyiz (grade 1A). Gerekçe: Septik sok tanili çocuklarin yaklasik %25’inde mutlak adrenal yetmezlik vardir. Adrenal yetmezlik için risk tasiyan hastalar: agir gir septik sok ve purpura olan çocuklar, kronik hastalik için daha önce steroid tedavisi alan çocuklar ve hipofizer veya adrenal bozukluk olan çocuklar. Baslangiç tedavisi stres dozlarda (50 mg/m2/24 saat) hidrokortizon infüzyonudur; ancak kisa sürede soku düzeltebilmek için infüzyon dozunun 50 mg/kg/gün’e kadar çikartilmasi gerekebilir. Absolü adrenal yetmezlik ve septik soka bagli ölüm ilk 8 saat içerisinde gerçeklesir. Ampirik hidrokortizon verildigi sirada serum kortizol düzeyine bakilmasi yararli olabilir (578-583).
G. Protein C ve Aktive Protein Konsantresi
Rekombinant Aktive Protein C Kulanimina Ait Önerilerin Tarihçesi bölümüne bakiniz.
H. Kan Ürünleri ve Plazma Tedavileri
1. Çocuklarda eriskinlere benzer hemoglobin hedefleri önerilmektedir. Düsük süperior vena kava oksijen satürasyonu (7,0 g/dL) mantikli olabilir (grade 1B). Gerekçe: Yogun bakimda agir sepsis gelisen çocukta optimal hemoglobin degeri bilinmemektedir. Yakin zamanli bir çok merkezli çalismada yogun bakimda yatan hemodinamik açidan stabil çocuk hastada transfüzyon esiginin 7 g/dL ve 9,5 g/dL kabul edilmesinin mortalite açisindan fark yaratmadigi gösterilmistir; ancak agir sepsis alt grubunda restriktif strateji ile nozokomiyal sepsisde artis belirlenmis ve sonuçlardaki benzerlige ait kanit azalmistir (584,585). Dünya Saglik Örgütü tarafindan ciddi anemide, hemoglobin <5 g/dL oldugunda ve asidozda transfüzyon önerilmistir. Pediatrik septik sok hastasinda erken hedefe yönelik tedavi uygulamasini konu alan bir RKÇ’dea YB’yea yatisin ilk 72 saatinde ScvO2 satürasyonu %70’in altinda olan hastalara hemoglobin degeri 10 g/dL altina düsünce transfüzyon uygulanmasi multimodal müdahale grubunda sagkalimi artirmistir (511). 2. Çocuklardaki trombosit transfüzyon hedeflerinin eriskinlerdeki gibi olmasi önerilmektedir (grade 2C). 3. Çocuklarda progresif dissemine intravasküler koagülasyon, sekonder trombotik mikroanjiyopati ve trombotik trombositopenik purpurayi içeren sepsise bagli trombotik purpura bozukluklarinda plazma tedavisi uygulanmasi önerilmektedir (grade 2C). Gerekçe: Trombositopeniye bagli çogul organ yetersizligi ve progresif purpura gelisen çocuklarda trombotik mikroanjiyopatileri geri döndürmek için plazma verilmektedir zira taze donmus plazmada protein C, antitrombin 3III ve diger koagülasyon proteinleri mevcuttur. Sokun hizla resüsitasyonu ile çogu dissemine intravasküler koagülasyon düzelir ancak bazi çocuklarda kismen antitrombotik proteinlerin (örn. protein C, antitrombin 3III, ADAMTS 13) kritik düzeylere tüketimi nedeniyle purpura ilerler. Plazma, uzamis protrombin/parsiyel tromboplastin zamanini düzeltmek ve purpura gelisimini engellemek için infüze edilir. Fazla miktarda plazma verilmesi, %10’dan fazla sivi yüklenmesini engellemek için es zamanlki diüretik kullanimi, kontinü renal replasman tedavisi veya plazma degisimini gerektirir (586-611).
I. Mekanik Ventilasyon
1. Mekanik ventilasyon sirasinda akciger koruyucu stratejilerini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe. ARDS tanili bazi hastalarda fonksiyonel rezidüel kapasiteyi saglamak ve oksijenasyonu düzeltmek için yüksek düzeyde PEEP ve 6-8 mL/kg efektif tidal hacim olusturmak ve yeterli CO2 atilimi saglamak için 30-35 cmH2O üzerinde tepe basinçlari gerekebilir. Bu hastalarda hekimler genellikle konvansiyonel basinç kontrollü ventilasyondan pressure release ventilasyon (airway pressure release ventilation) veya yüksek frekansli osilatuar ventilasyona geçerler. Bu modlar akcigerleri “açik tut” ventilasyon stratejisine uygun sekilde yüksek ortalama hava yolu basinçlari ile oksijenasyonu saglarlar. Etkili olabilmesi için bu modlar konvansiyonel ventilasyondan 5 cmH2O daha yüksek ortalama hava yolu basinçlari gerektirebilir. Bu da venöz dönüsü azaltarak sivi resüsitasyonu ve vazopresör gereksinimini artirir (612-616).
J. Sedasyon/Analjezi/Ilaç Toksisitesi
1. Mekanik ventilasyon destegi altindaki sepsis tanili kritik hastalarda sedasyonun, sedasyon hedefi konularak uygulanmasini önermekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Herhangi bir ilaç veya yöntemin desteklendigi veri olmamasina ragmen propofol üç yas altindaki çocuklarda fatal metabolik asidoz ile iliskilendirildiginden uzun dönem sedasyon amaciyla kullanilmamalidir. Septik sokta etomidat ve/veya deksmedetomidin kullanilmamalidir veya en azindan kullanilirken dikkatli olunmalidir çünkü bu ilaçlar sirayla ikisi de hemodiamik stabilite için gerekli olan adrenal aksi ve sempatik sinir sistemini inhibe ederler (617-620). 2. Agir sepsis sirasinda ilaç metabolizmasi yavasladigindan ilaç düzeylerinin toksisite açisindan izlenmesini önermekteyiz zira bu durum çocuklari ilaçlara bagli olumsuz etki açisindan yüksek risk altina sokar (grade 1C). Gerekçe: Agir sepsis gelisen çocuklarda ilaç metabolizmasi yavaslamistir (621).
K. Glisemik Kontrol
1. Hipergliseminin eriskinlerdeki gibi ≤180 mg/dL hedeflenerek kontrol edilmesini önermekteyiz. Yenidogan ve çocuklarda insülin tedavisine glukoz infüzyonu eslik etmelidir (grade 2C). Gerekçe: Genel olarak infantlara yalniz intravenöz sivilar verilirse hipoglisemi gelisme riski vardir. Bu nedenle 4-6 mg/kg/dk sozunda glukoz alimi veya içerisinde %10 dekstroz içeren izotonik sivi (yenidoganda 6-8 mg/kg/dk) ile idamenin saglanmasi gerekir. Hiperglisemi ile artmis ölüm riski ve uzamis hastane kalis süreleri arasinda iliski oldugu gösterilmistir. Pediatrik YB’learii konu alan retrospektif çalismada hiperglisemi, hipoglisemi ve glukoz degiskenligi ile uzamis kalis süreleri ve mortalite oranlari arasinda iliski oldugu belirlenmistir. Pediatrik YB popülasyonunda siki glisemik kontrol ile insülin kullanilarak ilimli kontrolün karsilastirildigi RKÇ’dea hipoglisemide artis ile mortalitede artis gerçeklesmistir. Insülin tedavisi yalniz hipoglisemi riski göz önünde bulundurularak sik glukoz takibi ile yapilmalidir. Riskin yenidogan ve çocuklarda yüksek olmasinin nedenleri; a) glukoneogenez için glikojen depolari ve kas kitlesinin rölatif azligi ve b) bu heterojen popülasyonda bazi çocuklarin endojen insülin salgilamamasi, bazilarinin ise yüksek insülin düzeylerine ragmen insülin direnci olmasidir (622-628).
L. Diüretikler ve Renal Replasman Tedavisi
1. Sok tablosu düzeldiginde sivi yükünü ortadan kaldirmak için diüretik kullanilmasini önermekteyiz. Eger diüretikler basarisiz olursa hastanin vücut agirligindan >%10 sivi yüklenmesini engellemek amaçli devamli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH) veya aralikli diyaliz uygulanmalidir (grade 2). Gerekçe: Meningokoksemi olan çocuklarda yapilan retrospektif bir çalismada çok az veya çok fazla sivi resüsitasyonu uygulanmasi mortalite riskiyle iliskili bulunmustur (549). Çogul organ yetersizligi tanili 113 çocuk YB hastasini konu alan retrospektif arastirmada devamli venovenöz hemofiltrasyon öncesinde daha az sivi yüklenmesi olan hastalarsa sagkalimin daha iyi oldugu gösterilmistir (629-631).
M. DVT Profilaksisi
1. Agir sepsis tanili puberte öncesi çocuklarda DVT profilaksisi açisindan herhangibir öneri yapilmamistir. Gerekçe: Çocuklardaki çogu DVT santral ven kateterleri ile iliskilidir. Heparin-kapli kateterler katetere-bagli DVT’nin gelisme riskini azaltabilir. YB’dea yatan çocuklarda katetere bagli DVT’nin önlenmesinde UFH veya DMAH’iin etkinligi hakkinda veri yoktur.
N. Stres Ülser Profilaksisi
1. Stres ülser profilaksisi açisindan herhangi bir öneri yapilmamistir. Gerekçe: Çalismalarda çocuklarda klinik olarak önem tasiyan GIS kanamasinin eriskinlere benzer oranlarda görüldügü gösterilmistir. Stres ülser profilaksisi siklikla mekanik ventilasyon destegi alan çocuklarda genellikle H2 reseptör blokerleri veya proton pompa inhibitörleri ile uygulanmaktadir ancak etkinligi bilinmemektedir (634,635).
O. Nütrisyon
1. Enteral yoldan beslenebilen çocuklara enteral nütrisyon, beslenemeyenlere ise parenteral nütrisyon verilmelidir (grade 2C). Gerekçe: Yenidogan ve çocuklarda idame dozda %10 dekstroz (çocuklarda her zaman sodyum içeren solüsyon içerisinde) verilmesi glukoz gereksinimlerini karsilar (636). Sepsis tanili hastalarda glukoz gereksinimleri artmistir ve bu rejim ile karsilanabilir. Kalorik gereksinimlerin ölçümünün en iyi metabolik kart ile yapilabilecegi düsünülmektedir. Gereksinimler genellikle kritik hastalik olan çocuklarda saglikli çocuklara göde daha düsüktür. Özet ve Gelecek için Öneriler Bu döküman statik olmasina ragmen agir sepsis ve septik sokun optimum tedavisi dinamiktir ve devamli gelismektedir. 2008 kilavuzu yayinlandiktan sonra ortaya çikan ek kanitlar agir sepsis önerilerini hazirlarken daha kesin görüslere sahip olmamizi sagladi; ancak bu kanita dayali tibbi önerilerin optimize edilmesi açisindan sepsisi konu alan daha programli klinik arastirmalara gereksinim vardir. Yeni öneriler kanitlanmalidir, eski öneriler içinse modifikasyon gerekebilir. Bu yayin devam eden bir süreci temsil etmektedir. Yeni öneriler test edildikçe ve sonuçlar yayinlandikça Sepsiste Sagkalim Kampanyasi ve konsensus komite üyeleri kilavuzlari düzenli olarak güncellemeyi vaat etmektedirler. Tesekkür Revizyon süreci Gordon ve Betty Irene Moore Vakfi tarafindan verilen bagis ile finanse edilmistir. Ayrica son iki yilda bu kilavuza kendilerini adayan ve sayisiz saatlerini veren komite üyelerine; birçok disiplin, uzmanlik alani ve farkli ülkelere ait bir konsensus dökümani hazirlanmasinda bizimle çalisan sponsor organizasyonlara ve potansiyel olarak ölümcül bu hastaligin tedavisinde bizi ileriye götüren yeni bilgileri sunulmasina katkida bulunan arastirma destekleyicilerine, arastirmacilara, çalisma hastalarina ve kanitlari yayinlayanlara tesekkür etmek isteriz. Son olarak Deborah McBride’yea kilavuzun ortaya çikmasinda ve sonlanmasinda aylar süren inanilmaz editoryal destegi için tesekkür ederiz.
