ÖZET

Pulmoner hipertansiyon istirahatte pulmoner arter basıncının sağ ventrikül kateterizasyonu ile 25 mmHg veya üzerinde olması ile karakterize pulmoner dolaşımın patofizyolojik durumudur. Yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarında sıkça gözlenmesine ve hastaların klinik seyrini etkilemesine rağmen sıklıkla tanısı konulamaz veya gözden kaçar. Pulmoner hipertansiyon sağ kalp yetmezliğine neden olması ve akciğerde ilerleyici vasküler yeniden şekillenmeye bağlı olarak solunum iş gücünde artışa sebep olur. Bu durum bu hasta grubunun weaning sürecini doğrudan etkiler. YBÜ’de yatan, uzamış veya zor weaning gözlenen her hastada altta yatan tanı konulmamış pulmoner hipertansiyon akla getirilmelidir. Bu hastalarda başarılı weaning gerçekleştirilmesi için uygun sıvı tedavisi yapılması, pulmoner vasküler rezistansı artıran faktörlerden (hipoksi, hiperkarbi, yüksek ekspirasyon sonu pozitif basınç uygulanması, asidoz, hipotermi) kaçınılması esastır.

Giriş

Pulmoner hipertansiyon (PH) istirahat ortalama pulmoner arter basıncının (OPAB) sağ ventrikül kateterizasyonu ile 25 mmHg veya üzerinde ölçülmesi ile karakterize (1), karmaşık bir patofizyolojiye sahip vasküler obliteratif bir hastalıktır (2). Yirmi yıldan uzun süredir çok sayıda preklinik tedavi edici ajan tanımlanmış olması ile beraber mortal olma özelliğini korumaktadır (2). Nadir rastlanan bir hastalık olmasına rağmen milyonda 15-50 prevalansa (3) sahip olup, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da yıllık insidansı milyonda 1-2’dir (4,5). Bu hastalık yoğun bakım hastalarının yatış tanısı olabileceği gibi takipleri esnasında gözlenebilmektedir. PH yoğun bakım hastalarında sıkça gözlenen bir durum olup, hastaların klinik seyrini etkilemesine rağmen sıklıkla tanısı konulamaz veya gözden kaçar (6). PH’ye bağlı sağ kalp yetmezliği gelişimi ve bu durumun oksijen dağıtımında azalma ve multiorgan yetmezliğine neden olması (7), bu hasta grubunun yoğun bakım sürecini daha da önemli hale getirmektedir.

Derlemenin amacı akciğer iş yükünü artıran ve kalp yetmezliğine neden kronik PH hastalarında mekanik ventilatörden ayrılma (weaning) sürecine ışık tutabilmektir.

Patofizyoloji

PH, pulmoner dolaşım sisteminde anatomik olarak prekapiller arter ve arterioller, alveol ve kapiller yataklar, postkapiller pulmoner venler ve venüllerde görülebilen geniş spektrumlu bir patolojidir (8). Sağ ventrikül yetmezliği ile sonuçlanan ve mortal seyreden bu hastalık, progresif vasküler yeniden şekillenmeye bağlı olarak gelişen artmış pulmoner vasküler rezistansla karakterizedir (6). Patogenezde ilerlemesini kolaylaştıran genetik yatkınlık (mutasyonlar ve epigenetik değişiklikler), birçok değişik ileti yolaklarını etkileyen çok sayıda çevresel faktör (hipoksi, anoreksik ajanlar, virüsler) ve tetikleyici ajanlar yer almaktadır (Şekil 1) (9).

Kalıtsal PH’nin patogenezinden bir çok gen mutasyon rol almaktadır. Bu gen mutasyonları TGF-β yolağını etkilemektedir ve şunlardır: BMPR 2 (pulmoner arteriyel hipertansiyonlu ailelerin en az %75’inde bulunur) (10), aktivin reseptör benzeri kinaz-1, endoglin ve öncül karşıtı dekapentaplejik 9 (11-13). İki yeni gen mutasyonu tanımlanmıştır: CAV-1 (14) ve KCNK3 (15). Bu yeni mutasyonların mekanizmaları tam olarak netlik kazanmamıştır.

PH patogenezinde endotelyal disfonksiyon majör faktör olup (16) birçok moleküler yolak tanımlanmıştır. Nitrik oksid (NO) ve prostasiklin pulmoner vasküler endotel hücrelerinde üretilen endojen vazodilatatörler olup birçok PH tipinde üretimleri azalmıştır. Endotelin-1 (ET-1) ise vasküler endotel hücreler tarafından salgılanan vazokonstriktör peptid olup, pulmoner vazokonstrüksiyon ve vasküler düz kas hücre proliferasyonuna neden olur (17). NO, prostasiklin ve ET-1 arasındaki dengesizlik vazodilatasyon ve vazokonstriksiyon arasında, apoptozis ve proliferasyon arasında dengesizliğe neden olur. Bu sebeple PH tedavisi bu moleküllerdeki dengeyi sağlamaya yönelik yapılır (8).

Bu nedenlere bağlı olarak pulmoner vasküler rezistansta meydana gelen artış sağ ventrikül dolumunu azaltarak ventrikül gerilmesine ve sağ ventrikülde volüm ve basınç yüklenmesine neden olur. Sağ ventrikülde hipertrofi ve sonunda dilatasyon gelişir. Artmış sağ ventrikül duvar stresinin yol açtığı sağ ventrikül iskemisi ile sol ventrikül önyük, kardiyak output ve sonuç olarak koroner perfüzyon azalır (8). Hem akut hem de kronik PH’de sol ventrikül dolumundaki azalma, genişlemiş sağ ventrikülün neden olduğu artmış perikardiyal basınç ile daha da artmaktadır (18). Volüm yüklenmesi hem sağ hem de sol ventrikül dolumunu taşikardi ve taşiaritmilerin zararlı etkilerine yatkın hale getirir (19). Son olarak sağ ventrikül kontraksiyon süresinin uzaması sağ ventrikül sistolünün sol ventrikül dolumuna hakim olması ile sonuçlanır (20). Sağ ventrikül yetmezliğinin eşlik ettiği PH hastalarında diğer bir sonuç foramen ovalenin açılması ve hipoksemiyi artıracak veya hipoksemiye neden olabilecek sağdan sola şant gelişmesidir (Şekil 2) (8).

PH hastalarında sağ ventrikül yetmezliği gelişmesi normal ventriküloarteriyel birlikteliğin ilerleyici bozulması anlamına gelir (21). Sağ ventrikül ardyükü kademeli ve yavaş biçimde artarken sağ ventrikül adaptasyonu oluşur (22,23). Ancak sağ ventrikülün ardyükünde ilerleyici ve ani artma durumunda kompansasyon mekanizmaları aşılmış olur. Sağ ventrikül yetmezliğinin sonucu olarak triküspid yetmezliği gelişir ve bu durum kötü prognoz göstergesidir (24). Altta yatan nedene bağlı olmaksızın hasta tedavisini en çok zorlaştıran hemodinamik kötüleşme ve ölüm için ortak mekanizma olan bahsedildiği üzere sağ ventrikül yetmezliği gelişimidir.

Mevcut patofizyoloji sonucu ortaya çıkan akciğerlerde progresif yeniden şekillenme, şant gelişimi, progresif sağ kalp yetmezliği ve kardiyak output azalması PH hastalarını zor veya uzamış weaning için aday haline getirir.

Sınıflandırma ve Yoğun Bakım Ünitesindeki Nedenleri

PH ile ilgili en son 2013 yılında Fransa’nın Nice şehrinde “5. Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu” gerçekleştirilmiş, devam eden araştırmalar ve yeni bilgiler ışığında sınıflamada yenilikler yapılmış ve nedenler benzer patofizyoloji, klinik ve tedavi yaklaşımlarına göre aynı grup altında toplanmıştır (Tablo 1) (9).

Güncellenen yeni sınıflama ile beraber yoğun bakımda PH’nin nedenlerini ve kötüleşmesine neden olan tetikleyici faktörleri bilmek bu hasta grubunda semptomatik tedavi ve weaning yönetimi açısından daha önemlidir. Tetikleyici faktörler arasında enfeksiyon, anemi, travma, cerrahi, aritmi, pulmoner emboli, gebelik, uygunsuz tedavi yer alırken (25) Tablo 2’de yoğun bakımda PH’nin sıkça gözlenen nedenleri sunulmaktadır (8).

Yoğun bakım ünitelerinde PH akut ve kronik, arteriyel veya venöz PH olarak karşımıza çıkabileceği gibi kronik PH’nin akut şekilde kötüleşmesi ile de kendini gösterebilir. Akut PH çoğunlukla masif pulmoner emboli, akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS) ve sepsiste ortaya çıkarken, kronik PH aniden kötüleşmesinin en sık nedeni sol ventrikül yetmezliğine sekonder artmış sol atriyal basınçtır (26).

Bu sınıflamalara ek olarak OPAB değerlerine göre hastalık;

1. Hafif derece PH (OPAB: 25-40 mmHg),
2. Orta derece PH (OPAB: 41-55 mmHg),
3. Ciddi derece PH (OPAB: >55 mmHg) olarak sınıflandırılır (27).

Monitörizasyon

Kardiyak fonksiyon ve daha da önemlisi volüm dengesi weaningde önemli rol oynar (28). Bu hastalarda ana tedavi pulmoner arter basıncının yani, artmış ardyükün azaltılmasıdır. Ancak ardyükün azaltılmadığı durumlarda sıvı replasman tedavisinin çok dikkatli bir şekilde yapılmasını gerekir. Bu nedenle yoğun bakım ünitesinde bu hastaların takip edilmesi rutin hasta monitörizasyon dışında (Tablo 3) volüm yükünü ve planlanan sıvı tedavisinin doğruluğunu gösterecek ölçümleri gerektirir. Bunlar dinamik önyük ölçümleri olup sırasıyla nabız basınç değişimi (NBD), stroke volüm değişimi (SVD), aort akım değişkeni, vena kava süperior, vena kava inferior ve internal juguler ven genişliğidir (Şekil 3) (29). Sıvı cevabı için SVD ölçümü NBD’den çok daha doğru bilgi sunmaktadır (30).

Doppler ekokardiyografi ventrikül çıkışı akım hızı değişkeni ve SVD tek başına sağ ventrikül yetmezliğini göstermektedir (31). SVD normal değeri %10-13’ün altı olup, üzerindeki değerler sıvı tedavisi ile kardiyak outputta artış olacağını gösteririr (32). Bu monitörizasyon yöntemi ile hastaların sıvı tedavi yönetimi ile, kardiyak outputun iyileştirilmesi ve dolaylı olarak oksijen dağılımının düzeltilmesi sağlayabilir ancak sağ ventrikül yetmezliği durumunda, dinamik sıvı cevabı ölçümlerinin yanlış sonuç vereceği unutulmamalıdır. Bu nedenle bu hastalara tek başına dinamik sıvı cevabı testine göre volüm replasmanı yapılmamalıdır (33).

Ancak solunum evrelerinin stroke volüm üzerine etkilerinin ölçümü ve bu ölçümlerin sıvı cevabını değerlendirilmesini sınırlayan bazı önemli durumlar mevcuttur (29). Bunlar;

•    Hastanın spontan solunum,
•    Kardiyak aritmiler (R-R aralığında değişime neden olan aritmiler),
•    Düşük akciğer kompliyansı (<30 mL/cmH2O),
•    Düşük akciğer tidal volüm uygulanması (<8 mL/kg),
•    Yüksek frekans ventilasyon (>40/dk),
•    Artmış intraabdominal basınçtır.

PH nedeniyle yoğun bakımda yatan hastalarda aritmi gelişimi, interstisyel komponenti olması nedeniyle kompliyansın azalması gözlenebileceği gibi koruyucu ventilasyon uygulaması yapılması gerekebilir. Bu durumda kullanılması gereken ölçüm yöntemleri pasif bacak yükseltme testi, ekspiratuvar sonu oklüzyon testi, mini sıvı yükleme testidir (Şekil 4) (34).

Doppler ekokardiyografi ventrikül çıkışı akım hızı değişkeni sıvı cevabını değerlendirmek için yapılacaksa az miktar sıvı verilmeden önce ve verildikten sonra sağ ventrikül çıkış yolunda kan akımı hızı ölçülerek yapılmalıdır (31). Ventrikülün pre-ejeksiyon faz ölçümleri izovolemik kontraksiyon velositi (IVV) sağ ventrikül kontraksiyon rezervini değerlendirmede önemlidir. IVV >10 cm/sn olması kontraktil fonksiyonunun normal olduğunu gösterir. Bu değerin ≤9 cm/sn olması PH hastalarında mortalite için prediktördür (35).

Ekokardiyografi PH tanısında, etiyolojik alt tipleri saptamada, tedavisinin takibi ve prognoz değerlendirilmesinde girişimsel olmayan en önemli görüntüleme yöntemidir (36). Sağ ventrikül dilatasyonu ve bununla ilişkili olarak tipik üçgen şeklin kaybolması en çok rastlanan bulgulardır (6). Sağ ventrikül/sol ventrikül ve diastolik alan oranı en iyi dört odacık görünümü esnasında alınmakla (6) birlikte, bu değerin 0,6-1 arasında olması orta derece, >1 olması ciddi dilatasyonu (37) gösterir. Sağ ventrikül yetmezliğinin kendine özgü diğer bir bulgusu, ventrikül yüklenmesini yansıtan, sistolik paradoksal septal harekettir (6). Ventrikül performansı bir Doppler parametresi olan miyokard perfüzyon indeksi (MPİ) ile ölçülebilir. PH hastalarında bu değer artmıştır. PH’nin spesifik tedavisi ile sağ ventrikül boyutları, sistolik fonksiyonu, septum pozisyonu, sağ ventrikül MPİ, triküspid anülüsün sistolde apekse doğru yer değiştirmesinde ve perikard sıvı artışında düzelme görülebilir (36).

Pulmoner arter kateterizasyonu tanı ve hastalığın derecelendirilmesi için altın standarttır ancak invaziv bir yöntem olması bu yöntemi sınırlamaktadır (36).

PH hastalarında B-tipi natriüretik peptid (BNP) düzeyinin pulmoner vasküler rezistansla ve ortalama pulmoner arteriyel basınçla önemli korelasyon gösterdiğini belirten çalışmalar mevcuttur (38-40). Böbrek yetmezliği durumunda BNP >150 pg/mL olması sol kalp yüklenmesi ve yetmezliği için güvenilir bir belirteçtir (41). Sağ ventrikül yüklenmesi ve iskemisine bağlı olarak kardiyak enzimler yükselebilir. Artmış natriüretik peptid ve troponin düzeylerinin kötü prognozla ilişkili olduğu kronik PH varlığında da gösterilmiştir (42,43). Bununla beraber nötrofil lenfosit oranı, prognostik bir değeri olmasa da hastalığın ciddiyetini değerlendirmede kullanılabilecek bir paremetredir (44).

Kronik Pulmoner Hipertansiyon ve Weaning

Mekanik ventilasyondan ayrılma, entübe olarak mekanik ventilasyon uygulanan yoğun bakım hastalarında oldukça önemli ve zorunlu bir uygulama olup çok sayıda komplikasyon içermekte ve bu komplikasyonlar ventilasyon süresi ile artmaktadır. Bu nedenle hastaları mekanik ventilatörden en kısa sürede ayırmak gerekir. Bununla beraber PH’li hastalarda mekanik ventilasyon gerekliliği ölüm için en güçlü düzeltilebilir risk faktörüdür (45). Fonksiyonel egzersiz kapasitesi, fiziksel aktivite seviyesi, solunum ve periferik kas gücü PH’li hastalarda sağlıklı hastalara kıyasla önemli oranda azalmıştır (46). Bütün bu veriler düşünüldüğünde özellikle kronik PH gibi hem solunum iş gücü artışına hem de kalp yetmezliğine neden olan bir hastalığın weaning zamanlaması ve planlaması iyi yapılmalıdır (Şekil 5). Bu durum weaning sürecini hem hastalar hem de klinisyen için önemli bir sorun haline getirmektedir. Burada genel weaning stratejilerinden çok PH’nin başarısız weaninge nasıl neden olabileceğinden ve bu sürecin başarılı olması için yapılması gerekenlerden bahsedilecektir.

Yoğun bakımda entübe olarak takip edilen hastaların weaning süreci 6 basamaklı olarak sınıflandırılmıştır (47). Bunlar sırasıyla Tablo 4’de gösterilmiş olup weaning gerçekleştirilmesi ilk 5 evrenin sırayla başarılı bir şekilde uygulanması ile olur.

Weaning yeni sınıflamaya göre 3 grup altında toplanmaktadır. Basit, zor ve uzamış weaning.

1. Basit weaning: İlk spontan solunum denemesi (SSD) ile başarılı ekstübasyonun gerçekleştiği weaning süreci,

2. Zor weaning: Üç defa SSD ile 7 gün içinde ekstübasyonun gerçekleştirildiği weaning süreci,

3. Uzamış weaning: En az 3 weaning girişiminin başarısız olduğu veya ilk SSD sonrası ekstübasyon için 7 günden daha fazla süre gerektiren weaning denemeleridir.

Her bir durumun kendine özgü sık rastlanan nedenleri vardır ve Tablo 5’te belirtilmiştir (48). Karışık venöz oksijen doygunluğundaki (SvO2) azalmanın weaning başarısızlığı için bir gösterge olduğu gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada SvO2’de en fazla düşme ile kan laktat seviyesinde artış (2-5 mmol/L) olduğu gösterilmiştir (49). Buna ek olarak sağ atriyal basınç ve pulmoner arter oklüzyon basıncı weaning başarısızlığında güvenilir göstergeler olmadığı bildirilmiştir (50).

Bir hastanın pozitif basınçlı ventilasyondan spontan solunuma geçiş yapması ile negatif intratorasik basınç yeniden oluşur, venöz dönüş yani önyük artar, katekolamin deşarjı ile taşikardi, pulmoner ve sistemik ardyükte artış meydana gelir (51). Düşük kardiyak output ve artmış pulmoner vasküler rezistansı olan bu hastalarda weaning, kısıtlı olan kardiyovasküler fonksiyonun dekompansasyonuna neden olabilir (Şekil 6) (48). Sonuç olarak sağ kalp yetmezliği hastaları volüme yüklenmesine yatkın hale getirmektedir ve volüm yüklenmesinin weaning sürecini olumsuz etkilediği gösterilmiştir (52).

Başarılı bir weaning için her hastada ilk yapılması gereken altta yatan hastalığın tedavi edilmesi gerektiği Tablo 4’te belirtilmiştir. Ancak ölüm sebebinin sağ ventrikül yetmezliği ve yetmezliğin sonuçları olduğu düşünülürse hasta yönetimi iki kısımdan oluşmaktadır; birincisi sağ ventrikül yetmezliği semptomlarının tedavisi, ikincisi PH’ye neden olan durumun tedavisi yani pulmoner vazodilatatör ajanların kullanımıdır. Tedavi özeti Şekil 7 ve Şekil 8’de gösterilmiştir.

Semptomların Tedavisi

Tetikleyici faktörlerin önlenmesi, sıvı kısıtlaması, vazopressör kullanımı, mekanik ventilasyon uygulanması bu hastaların semptomatik tedavisini oluşturmaktadır. Sıvı yüklenmesi sağ ventrikül yetmezliği varlığında sık rastlanan bir durum olup triküspid regürjitasyonunun artış, hepatik ve renal konjesyon, sağ ventrikül yetmezliğinde kötüleşmeye neden olur. Bu durumda diüretik tedavi uygulanır, gerekirse inotrop destek altında acil hemofiltrasyon uygulanır (6). Sistemik hipotansiyon durumunda sıvı tedavisi verilmesi yerine vazopressör ajan kullanılmalıdır ve seçilecek vazopressör ajan, pulmoner ardyükte minimal değişimle stroke volümü koruyan norepinefrindir (53). Yeni sınıf ilaçlar olan kalsiyum duyarlaştırıcı ajanlar miyokard kontraksiyonunu artırarak kalp foksiyonunu iyileştirir. Bu grup ajanlardan levosimendan ASSS’li hastalarda, sağ ventrikül yetmezliğinde faydalı olabilir. Ancak geniş klinik çalışmalara ihtiyaç vardır (54).

Mekanik ventilatör desteğine ihtiyaç varsa bu hastalarda mümkün olduğunca endotrakeal entübasyondan, yani invaziv mekanik ventilasyondan kaçınılmalıdır. Entübasyon kaçınılmaz ise kardiyovasküler sistem etkisi çok az olan etomidat indüksiyon için seçilecek ideal indüksiyon ajanıdır (55). Preoksijenizasyon esnasında apneye bağlı hiperkapniden kaçınmak için respiratuvar alkaloz korunmalıdır. Entübasyon esnasında nazal kanülle yüksek oksijen akımı uygulanmalıdır. Düşük konsantrasyonlarda iNO (inhaler NO) oksijenizasyonu artırabilir (56). PH’de artmış transpulmoner basınç sağ ventrikül çıkış direncini artırır ve sonuç olarak stroke volümü azaltır. Bu durumda mekanik ventilasyon sağ ventrikül yetmezliğini tetikleyebilir ya da daha da kötüleştirebilir. Bu hastalar için ideal mekanik ventilasyon ayarı için minimal tidal volüm ve düşük ekspirasyon sonu pozitif basınç (PEEP) uygulanmalıdır (6), ancak permisif hiperkapni açısından dikkatli olunmalıdır. Mekanik ventilasyon uygulanmasında amaç sağ ventrikül ardyük artışını yani hipoksemi ve hiperkapiniyi önlemek, ortalama hava yolu basıncını düşük düzeyde tutmak ve alveolar kapanmayı önlemek olmalıdır (56,57).

Pulmoner Vazodilatör Ajan Kullanımı

Geniş bir literatür mevcut olmasına rağmen halen yoğun bakımda kulanılabilecek ideal ve etkin pulmoner vazodilatör bulunmamaktadır. Nitrogliserin, nitroprusid, prostoglandin analogları gibi intravenöz pulmoner vazodilatatörler hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon yanıtını tersine çevirerek akciğer ventilasyon–perfüzyon eşitliğini kötüleştirir ve diastolik kan basıncını azalttığı gibi arteriyel oksijen satürasyonunu, sağ koroner arter perfüzyonunu da azaltır. Bu nedenle PH olan yoğun bakım hastalarında bu ajanların kullanımı uygun değildir. iNO direkt pulmoner vazodilatatör etkisi olmasına rağmen yoğun bakımda PH’de kullanımı halen net değildir (6). Postoperatif hastalarda ciddi PH ve/veya sağ kalp yetmezliğinde yararlı etkileri olabilir (58). İnhale prostasiklin 1) rebound PH yapmaması, 2) iNO ile görülen NO2 oluşumu ve methemoglobinemi gibi yan etkilerinin olmaması nedeni ile iNO’ya göre daha etkindir (6). İnhale milrinon, pulmoner vasküler rezistansı azaltması ve kardiyak outputu artırması nedeniyle tercih edilecek pulmoner vazodilatatördür (59). Milrinonun inhalasyon yolu ile verilemediği durumlarda hastaların aşamalı olarak oksijenizasyonunda düzelme ve vazopressör destek ihtiyacında azalma gözlemlemiş bulunmaktayız. Bunlar dışında fosfodiesteraz 5 inhibitörleri olan sildenafil ve tadalifil (60) çalışmalarda egzersiz kapasitesini artırdığı gösterilmiştir. Yeni bir ET-1 reseptör antogonisti olan macitentanın mortalite ve morbiditeyi azaltıcı etkisi olduğu belirtilmiştir (61). Yeni bir ajan olan riociguat çözünebilir guanilat siklaz stimülatörü olup bu ajanının egzersiz kapasitesini artırdığı ve pulmoner hemodinamiyi iyileştirici etkisi gösterilmiştir (62).

Sonuç

Kalp-akciğer etkileşimleri kronik PH’de patofizyolojiyi oluştururken, sağlıklı bir hastada dahi weaning sürecinin başarısını belirler. Bu nedenle mekanik ventilasyon uygulanan PH hastalarında tedavinin her aşamasında bu etkileşim düşünülerek hareket edilmelidir. Ancak bu hastalarda weaning sürecinde esas olan pulmoner vasküler rezistansı artıran faktörlerden yani hipoksi, hiperkarbi, asidoz, yüksek PEEP uygulanması ve hipotermiden kaçınmaktır. Yoğun bakım hastalarında uzamış ve zor weaning durumunda tanı konulmamış PH her zaman mutlaka akla getirilmelidir.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Ceren Gunt, Nedim Çekmen, Dizayn: Ceren Gunt, Nedim Çekmen, Veri Toplama veya İşleme: Ceren Gunt, Nedim Çekmen, Analiz veya Yorumlama: Ceren Gunt, Nedim Çekmen, Literatür Arama: Ceren Gunt, Nedim Çekmen, Yazan: Ceren Gunt, Nedim Çekmen.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.