ÖZ
Aşırı enflamasyona bağlı hiperkoagülopati, koronavirüs hastalığı-2019 (COVİD-19) hastalarında mortalite ve organ yetmezliğinden sorumlu olabilir. Anormal pıhtılaşma profilleri, kötü sonlanımlarla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen kritik COVİD-19 hastalarında antitrombin (AT) düzeylerinin prognostik değerini değerlendirmeyi amaçladık.
Dört yüz on kritik COVİD-19 hastası retrospektif olarak analiz edildi. YBÜ’ye yatışta enflamatuvar ve konvansiyonel pıhtılaşma parametreleri ile AT aktivite seviyeleri kaydedildi. Hastaların klinik sonuçları değerlendirildi.
YBÜ kabulündeki AT seviyeleri ölenlerde yaşayanlara göre anlamlı olarak daha düşüktü (%77,9 vs. %82,5; p=0,027). D-dimer değerleri ise ölenlerde yaşayanlara anlamlı olarak daha yüksekti (2775 vs. 1495 µg/L; p<0,001). AT ve D-dimer için kesme değerleri sırasıyla %70,5 ve 1585 µg/L olarak bulundu. AT ve D-dimer birlikte analiz edildiğinde, mortalite tahmini sadece D-dimer veya AT’den daha iyi olarak bulundu.
Düşük AT seviyeleri, COVİD-19 hastalarında yüksek D-dimer seviyeleri ile birlikte ciddi hastalık ve mortalitenin göstergesi olabilir. COVİD-19 hastalarında AT eksikliğini teşhis etmek ve yönetmek hayatta kalmak için faydalı olabilir. Bu nedenle, AT seviyesi ölçümleri rutin laboratuvar araştırması paneline dahil edilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Antitrombin, COVİD-19, D-dimer, hiperkoagülopati, mortalite
Giriş
Haziran 2023 itibariyle, Dünya Sağlık Örgütü’ne bildirilen 6 milyondan fazla ölüm dahil olmak üzere 767 milyon doğrulanmış koronavirüs hastalığı-2019 (COVİD-19) olgusu olmuştur (1). COVİD-19’a bağlı aşırı enflamasyon durumu, hastalarda endotel hücre aktivasyonuna ve hiperkoagülopatiye katkıda bulunmaktadır (2). COVİD-19’un neden olduğu hiperkoagülopati de organ yetmezliklerine ve ölüme yol açabilmektedir. Bu nedenle klinisyenlerin etkin bir antikoagülan tedavi stratejisi uygulamaları ve tedavi yeterliliğini monitorize etmeleri sağkalım açısından önemlidir. Bu konuda yapılan çalışmalarda özellikle D-dimer ve fibrinojen düzeylerinin COVİD-19 hastalarında prognostik öneme sahip olduğu bulunmuştur (3). Ancak antitrombin (AT) düzeylerinin sonuca etkisine ilişkin veriler azdır.
AT, doğal antikoagülan olup trombin ve faktör Xa’nın ana inhibitörüdür. Trombozun önlenmesi ve kanın akışkanlığı için gereklidir. Bunun yanı sıra AT’nin anti-enflamatuvar özelliklere sahip olduğu ve düşük AT düzeylerinin sepsis hastalarında kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilmiştir (4, 5). COVİD-19 hastalarında yapılan çalışmalarda da azalmış AT seviyeleri kaydedilmiştir (6, 7). Yüz dört COVİD-19 hastasıyla yaptığımız önceki çalışmamız, düşük AT düzeylerinin mortalite ve tromboembolik olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (8).
Biz bu retrospektif çalışmada, COVİD-19 hastalarının yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabulü sırasındaki AT seviyelerinin, hastalık prognozuyla ilişkisini incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi’nde Mart 2020 ile Haziran 2021 tarihleri arasında YBÜ’de takip edilmiş olan ve laboratuvar ile onaylanmış 18 yaş ve üzeri COVİD-19 hastasının verileri retrospektif olarak incelendi. Verilerine ulaşılamayan, tekrarlanan yatışı olan ve 18 yaş altı hastalar çalışma dışı bırakıldı. COVİD-19 tanısı, hastaların nazofarengeal sürüntü örneğinin revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile değerlendirmesi ile konuldu. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs-2 pnömonisi teşhisi konuldu (9). Veriler mevcut elektronik tıbbi kayıtlardan ve hasta dosyalarından araştırmacılar tarafından toplandı. İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu çalışmayı onayladı (karar no: 12, tarih: 29.05.2020). Retrospektif çalışma olması nedeniyle hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmadı.
Hastalar YBÜ’de kalış süresince klinik sonlanımlarına göre yaşayanlar ve ölenler olmak üzere 2 gruba ayrıldı. Hastaların YBÜ kabulü sırasındaki demografik, klinik ve laboratuvar verileri kaydedildi. Hastalara ait yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, başvuru sırasındaki hastalık şiddeti [akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi-II (APACHE-II) ve girişte sıralı organ yetmezliği değerlendirmesi (SOFA) skorları], komorbiditeleri (kronik kalp hastalığı, hipertansiyon, kronik pulmoner hastalık, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, maligniteler, kronik serebrovasküler hastalık) ve laboratuvar değerleri [trombosit sayısı, protrombin zamanı (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zamanı, ferritin, D-dimer, AT aktivitesi, fibrinojen, C-reaktif protein (CRP), lökosit, lenfosit], PaO2/FiO2 oranları, klinik sonlanım, YBÜ yatış süreleri (gün), renal replasman tedavisi, mekanik ventilatör tedavisi ihtiyaçları ile vazopressör tedavi ihtiyaçları kaydedildi ve gruplar arasında karşılaştırıldı.
Laboratuvarımızda AT aktivitesinin normal aralığı %75-125 olması nedeniyle <%75 olan AT seviyeleri taze donmuş plazma (TDP) (10 mL/kg) ile tedavi edildi. Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı’nın önerilerine göre YBÜ’ye kabul edilen tüm hastalara kontrendikasyon yoksa trombofilaksi amacıyla günde iki kez 40 mg düşük moleküler ağırlıklı heparin (enoksaparin), asetilsalisilik asit ve dipiridamol verildi.
Çalışmamızda, birincil sonlanım noktası COVİD-19 hastalarının YBÜ’ye kabulü sırasındaki AT seviyeleri ile sağkalım arasındaki ilişki, ikincil sonlanım noktası ise diğer hematolojik ve enflamatuvar belirteçlerin COVİD-19’un prognozu üzerine etkisidir.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı analizler uygulandı ve Kolmogorov-Smirnov testi ile normallik kontrol edildi. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma, kategorik değişkenler frekans (yüzde; %) olarak verildi. Grup karşılaştırmaları ki-kare analizi kullanılarak yapıldı. Normal dağılım gösteren sürekli değişkenlerin analizi için Student t-testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenler için Mann-Whitney U testi kullanıldı ve değişkenler medyan olarak sunuldu. Korelasyonlar, Spearman korelasyon katsayısı kullanılarak yapıldı. Kesme değerlerini belirlemek için bir alıcı işletim karakteristiği (ROC) eğrisi analizi kullanıldı. Hastaların sağkalım analizleri Kaplan-Meier eğrisi kullanılarak yapıldı. İstatistiksel analiz SPSS 25.0 istatistik paketi (Chicago, Illinois, ABD) ile yapıldı ve p-değerinin <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Dört yüz yirmi bir COVİD-19 hastasının verileri incelendi. Altı hastanın tekrarlayan yatışı olması ve 5 hastanın da AT seviyeleri bakılmaması nedeniyle 11 hasta çalışma dışı bırakıldı (Şekil 1). Çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 410 kritik COVİD-19 hastasının demografik verileri Tablo 1’de özetlenmiştir. Yüz yetmiş hasta YBÜ’den servise taburcu edilirken 240 hasta YBÜ yatışı esnasında kaybedilmiştir (%41 vs. %59). Ölen hastaların yaş ortalaması, YBÜ kabulündeki SOFA ve APACHE-II skorları yaşayanlara göre daha yüksekti (p=0,005, p<0,001, p<0,001, sırasıyla).
Hastaların klinik özellikleri incelendiğinde ölen hastalarda yaşayanlara göre mekanik ventilasyon, renal replasman tedavisi ve vazopressör tedavi gereksiniminin anlamlı olarak daha fazla olduğu görüldü (p<0,001) (Tablo 2). Uygulanan antikoagülan tedaviler açısından ise her iki grup arasında anlamlı farklılık görülmedi.
Hastaların laboratuvar parametreleri Tablo 3’te gösterilmiştir. Ölen hastalarda yaşayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı daha düşük AT seviyeleri kaydedildi (%77,9 vs. %82,5; p=0,027). D-dimer ve ferritin değerleri ise ölenlerde yaşayanlara göre anlamlı derecede daha yüksekti (2275 vs. 1495 µg/L, p<0,001; 1060 vs.741 ng/mL, p=0,001, sırasıyla).
YBÜ kabulündeki AT aktivitesi ve D-dimer seviyeleri, APACHE-II skoru (r=-0,274, p<0,001; r=0,163; p=0,001, sırasıyla) ve SOFA skoru (r=-0,33, p<0,001; r=0,212, p<0,001, sırasıyla) ile negatif korelasyon gösterdi. Ayrıca AT, D-dimer ve CRP ile anlamlı olarak negatif korele bulundu (r=-0,109, p=0,028; r=-0,182, p<0,001, sırasıyla).
Mortalite tahmini için AT ve D-dimer seviyelerine göre ROC eğrileri tasarlandı (Şekil 2). AT aktivitesi için kesme değer %70,5 idi (duyarlılık: %78, özgüllük: %34). D-dimer için ise kesme değer 1585 µg/L bulundu (duyarlılık: %69 ve özgüllük: %52).
Şekil 3’te AT ve D-dimer için Kaplan-Meier sağkalım analizi yapılmıştır. Eş zamanlı AT seviyesi ≤%70,5 ve D-dimer seviyeleri ≥1585 µg/L olan hastalarda kümülatif sağkalım daha düşüktü (log-rank ki-kare değeri =10,44; p=0,001).
Tartışma
Bu retrospektif çalışmanın ana bulgusu, COVİD-19 hastalarında YBÜ kabulünde diğer koagülasyon parametreleri ile birlikte düşük AT düzeylerinin mortalite ile ilişkili olmasıdır. Çalışmamızda incelediğimiz 410 COVİD-19 hastasında, ölenlerde yaşayanlara göre anlamlı derecede daha düşük AT ve daha yüksek D-dimer seviyeleri bulunmuştur. Ayrıca AT ile D-dimerin birlikte incelenmesiyle sağkalım tahmininin daha iyi olabileceği gösterilmiştir.
Sepsis hastalarında yapılan çeşitli çalışmalarda düşük AT seviyelerinin mortaliteyle ilişkili olduğu belirtilmesine rağmen COVİD-19 hastalarındaki çalışmalar sınırlıdır. Bazı çalışmalarda düşük AT değerleri, COVİD-19 hastalarında tromboembolik olaylar ve mortalite için bir risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (6, 8). Önceki bir çalışmada, AT seviyeleri ölenlerde yaşayanlara göre daha düşük olmasına rağmen bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (%84 vs. %91) (10). Yine başka bir çalışmaya göre, fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da terminal dönemdeki hastalarda AT seviyeleri daha düşüktü (11). Chen-Goodspeed ve ark.’nın (12) yaptığı prospektif çalışmada AT seviyesinin 100’ün altında olması mortalitede 8 kat artışla ilişkilendirilmiştir. Ancak örneklem sayısının küçük olması ve kısa izlem süresi bu çalışmanın sonuçlarına sınırlılık getirmiştir. Bizim çalışmamızda da literatüre benzer şekilde ölen hastalarda AT seviyelerinin daha düşük olduğu gözlendi. Ancak çalışmamızın büyük örneklem büyüklüğü, uzun zaman çerçevesi ve hasta çeşitliliğinden kaynaklı AT seviyelerindeki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.
COVİD-19 hastalarının prognozunu değerlendirmek için çeşitli biyobelirteçlerin kullanımı önceki çalışmalarda belirtilmiştir. Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği, COVİD-19 hastalarında pıhtılaşma parametrelerinden, D-dimer, PZ ve fibrinojenin izlenmesini önermiştir (13). Özellikle son araştırmalar, yüksek D-dimer düzeylerinin yüksek mortalite riski taşıyan hastaları tanımlayabileceğini ve böylelikle kritik bakım, erken yönetim ihtiyacı hakkında bilgilendirici olabileceğini bildirmiştir (2, 10). Retrospektif bir çalışmada YBÜ kabulündeki D-dimer seviyesi için kesme değeri 2140 µg/L bulunmuş ve %88,2 duyarlılık, %71,3 özgüllük ile hastane mortalitesini tahmin edebileceği gösterilmiştir (14). Literatüre benzer şekilde bizim çalışmamızda da ölenlerde D-dimer düzeyleri anlamlı olarak daha yüksekti ancak D-dimer için kesme değeri daha düşük bulunmuştur.
COVİD-19 hastalarında D-dimerin diğer parametrelerle ilişkisi değerlendirilmiştir. D-dimer ve CRP’nin birlikte değerlendirilmesinin tromboemboli gelişimi açısından yüksek pozitif öngörüye sahip olduğu belirtilmiştir. Bu sonuçlar, D-dimer >9000 µg/L ve CRP >280 mg/mL olduğunda tromboemboli olasılığının %92 olduğunu göstermektedir. (15). Başka bir çalışmada, D-dimer ve CRP değerleri birlikte analiz edildiğinde bu kombinasyon, COVİD-19 ciddiyetinin tahmininde, yalnızca CRP veya D-dimere göre daha iyi bulunmuştur (16). Çalışmamızda AT ve D-dimer birlikte analiz edilmiştir. Sadece D-dimer veya sadece AT değeri değil bu iki parametrenin birlikte değerlendirilmesiyle mortalite tahmininin daha iyi yapılabileceği gösterilmiştir.
AT değerleri ile diğer belirteçler arasındaki ilişki henüz netlik kazanmamıştır. Son yıllarda yapılan bir çalışmada AT ile D-dimer ile arasında anlamlı negatif korelasyon gözlenmesine rağmen faktör Xa, uluslararası normalizasyon oranı ya da fibrinojen ile AT arasında bir korelasyon gösterilememiştir (12). Aynı çalışmada CRP ile AT arasında negatif korelasyon gözlenmesine rağmen bu durum istatistiksel olarak anlamlı değildir. Yaptığımız çalışmada AT, D-dimer ve CRP ile anlamlı olarak negatif korelasyon göstermiş olup aşırı enflamasyonla ilgili bize yol göstermesi açısından AT’nin önemli olabileceğini göstermektedir.
AT, anti-enflamatuvar özellikleri de olan bir antikoagülandır. COVİD-19’da aşırı enflamasyon ve koagülopatiye bağlı olarak düzeyinin azalmasıyla organ yetersizliklerinin artabileceği belirtilmiştir (17). Yakın zamandaki bir çalışmada COVİD-19 hastalarındaki düşük AT seviyesinin artmış mekanik ventilasyon ve ekstrakorporeal membran oksijenasyon desteği ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (18). Ancak düşük AT düzeyleri ile böbrek hasarı ya da diğer organ yetersizlikleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışma sayısı sınırlıdır. Çalışmamızda yaşayan ve ölen hastalar arasında organ yetersizlikleri karşılaştırılmış olup AT değerine göre değerlendirme yapan çalışmalara ihtiyaç vardır.
AT eksikliği, etkin antikoagülan tedavi için AT konsantreleri veya TDP ile tedavi edilebilir. Düşük doz AT tedavisinin (3 gün boyunca 1.500 IU/gün) sepsis kaynaklı dissemine intravasküler koagülasyon (DİK) olan hastalarda sonuçları iyileştirdiği bildirilmiştir (19). Japonya’da, AT seviyeleri <%70 olan sepsise bağlı DİK hastalarında AT takviyesi kullanılmıştır (20). Protokolümüze göre AT seviyeleri <%75 olan hastalara ülkemizde AT konsantresi bulunmadığı için TDP uygulanmıştır. Çünkü laboratuvarımızın AT için normal referans aralığı %75-125 arasındaydı. Ancak çalışmamızda AT’nin mortalite açısından kesme değeri %70,5 olarak bulunmuştur. AT tedavisi için net bir kesme değer olmayıp daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç bulunmaktadır.
Bu çalışmanın belirli sınırlılıkları vardır. İlk olarak, çalışma retrospektif olarak gözlemsel bir şekilde tasarlanmıştır. İkincisi, ikincil enfeksiyon verileri bu çalışmaya dahil edilmemiştir. Sepsis kaynaklı koagülopatiler, bu hastalarda pıhtılaşma profili üzerinde ek bir etkiye sahip olabilir.
Sonuç
COVİD-19 hastalarında D-dimer seviyesinin klinik sonlanımla ilişkisi çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Ancak AT düzeylerinin sonuca etkisine ilişkin veriler azdır. Çalışmamız, yüksek D-dimer ile birlikte düşük AT seviyelerinin COVİD-19 hastalarında kötü sonlanımla ile ilişkili olduğunu göstermektedir. COVİD-19 hastalarında AT eksikliğini teşhis etmek ve yönetmek sağkalım için faydalı olabilir. Bu nedenle, AT seviyesi ölçümlerinin rutin laboratuvar araştırması paneline dahil edilmesi gerektiği sonucu varmış bulunmaktayız.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma için İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onay verildi (karar no: 12, tarih: 29.05.2020).
Hasta Onamı: Retrospektif çalışma olması nedeniyle hastalardan yazılı bilgilendirilmiş onam alınmadı.
