Giriş

Trisiklik antidepresanlar 1950’li yıllardan beri depresyon tedavisinde klinik kullanımda yer almaktadır. Antidepresan etkileri büyük ölçüde presinaptik serotonin ve noradrenalin geri alımını inhibe etmesinin sonucudur (1). Toksisitesi yaygın kullanımları nedeniyle çocuklarda ve erişkinlerde oldukça sıktır. Amitriptilin majör trisiklik antidepresanlardandır. Terapötik penceresi dardır. Ciddi toksisite için eşik değeri 8 mg/kg’dır (2). Aşırı dozu kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sisteminde yoğun bakım ve agresif tedavi gerektirebilen bozukluklara neden olabilir. Yönetiminde her ne kadar gastrik lavaj, aktif kömür uygulanması, intravenöz bikarbonat veya hipertonik salin verilmesi gibi konvansiyonel tedaviler önerilse de özellikle ciddi kardiyak ve santral sinir sistemi bulguları olan olgularda ekstrakorporeal tedavi yaklaşımlarının etkin olduğunu gösteren güncel yayınlar bulunmaktadır (3,4). Bu yazıda, uygulanan klasik tedavilere yanıt vermeyen fakat hemoperfüzyon ile dramatik olarak klinik tablosu düzelen ciddi amitriptilin intoksikasyonu olan olguyu sunduk.

Olgu Sunumu

Otuz üç yaşında, 50 kg ağırlığında kadın olgu, suisid amacıyla 2,000 mg amitriptilini oral yoldan aldıktan yarım saat sonra acil servise getirilmiş. Başvuru anında bilinci uykuya meyilli, Glasgow koma skoru (GKS) 10, kan basıncı 100/60 mmHg, kalp tepe atımı dakikada 160 olan olgunun elektrokardiyogramında (EKG) geniş QRS, uzun QT ve ventriküler taşikardi olduğu görülmüş. Acil servise gelişinin 15. dakikasında GKS’si yediye gerileyen olgu 3 mg midazolam indüksiyonu ile hızla entübe edilmiş. Bakılan arteryal kan gazı (AKG) analizinde pH: 7,29, pO2: 108 mmHg, pCO2: 34 mmHg, HCO3: 16 BE: -9, Laktat: 12 (ref: 4-20 mg/dL) olarak saptanmış. Acil serviste nazogastrik tüp takılarak gastrik lavaj ve sonrasında 1 gr/kg tek doz aktif kömür uygulanmış. Takiplerinde kan basıncı 90/50 mmHg ölçülen olguya sıvı resüsitasyonu yanı sıra 1 mEq/kg dozda intravenöz bikarbonat uygulanmış.

Acil serviste uygulanan başlangıç tedavisi sonrasında olgu hızla yoğun bakıma kabul edildi. Gelişinde entübe, GKS: 6, pupilleri hafif midriyatik, ışık refleksi bilateral pozitif, kan basıncı: 110/60 mmHg, kalp tepe atımı: 148/dk, ventriküler taşikardi ritminde (Şekil 1) olan olguya hemodiyaliz kateteri takılarak yarım saat içinde kömür hemoperfüzyon uygulanmaya başlandı. Hemoperfüzyon devam ederken EKG’sinin sinüs taşikardisine döndüğü görüldü (Şekil 2). Hemoperfüzyon tek seans olarak beş saat süresince uygulandı. Aktif kömür uygulaması altı saatte bir 1 gr/kg dozunda iki gün boyunca devam etti fakat yatışı süresince bikarbonat uygulanmadı. Yoğun bakımda takibinin 10. saatinde bilinci açılarak kooperasyon kurulabilen olgu ikinci günde ekstübe edildi. Yoğun bakım takibi boyunca AKG analizleri ve rutin kan tetkiklerinde patolojik bulguya rastlanmadı. Olgu yatışının dördüncü gününde psikiyatri kliniğine devredildi.

Tartışma

Trisiklik antidepresan ilaç toksisitesinde çeşitli mekanizmalar ile değişken kardiyovasküler bulgular ortaya çıkabilmektedir. Katekolamin geri alımını inhibe etmeleri ve antikolinerjik özellikleri nedeniyle başlangıçta taşikardi ve hipertansiyon görülebilirken sonrasında katekolamin tüketimi ve periferik alfa adrenerjik reseptör blokajı nedeniyle hipotansiyon ile sıklıkla karşılaşılır. Yine toksik dozlarda miyokardın hızlı sodyum kanallarını bloke etmesi ölümcül kardiyak ileti bozukluklarını da beraberinde getirir. Bu nedenle, ilk müdahalede sodyum bikarbonat uygulaması ile idrarın alkalileştirilmesi: miyokardın kontraktilitesinde iyileşmeye ve QRS süresinin kısalmasına katkıda bulunarak aritmi kontrolüne olanak vermektedir (5).

Amitriptilin hızla gastrointestinal sistemden emilmesine karşın, yüksek dozlarda antikolinerjik özelliği nedeniyle gastrointestinal motiliteyi azaltacağından tepe plazma konsantrasyonuna geç ulaşılabileceği unutulmamalıdır (6). Yüksek miktarlarda plazma proteinlerine bağlanmaları (%82-96) ve lipofilik özellikleri ile geniş dağılım hacmine sahip olmaları (5-20 L/kg) dolayısıyla serbest ilacın hızla dokulara dağılması, toksisitelerinde ekstrakorporeal tedavi yöntemlerinin etkinliği konusunda fikir ayrılıklarına sebebiyet vermektedir. Güncel kılavuzlar bu farmakokinetik özelliklerinden dolayı amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar ile oluşan zehirlenmelerde hemodiyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon gibi ekstrakorporeal tedavi seçeneklerini önermezlerken (7) son yıllarda yayınlanan olgu sunumları ve serilerinde bu tedavi yöntemlerinin etkinliği vurgulanmaktadır. Frank ve Kierdorf (8) hemoperfüzyon ve hemodiyalizi bir arada kullandıkları ciddi trisiklik antidepresan zehirlenmesi olan olguda elde edilen iyi sonucu, ilaçların toksikokinetiklerinin, olağan kullanımlarındaki farmakokinetik davranışlarından farklılık gösterebileceğine bağlamışlar ve ciddi kardiyotoksisite ile seyreden trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde hemodiyaliz ve hemoperfüzyonun tedavi seçeneği olarak düşünülmesi gerektiğini bildirmişlerdir. Bir başka trisiklik antidepresan zehirlemesi olan 10 olguyu içeren seride ise hemodiabsorbsiyon uygulanarak tam klinik düzelme sağlandığını bildiren yazarlar, giriş ve çıkış kan düzeylerine bakarak hemodetoksiferin makul miktarlarda trisiklik ve metabolitlerini temizlediğini göstermişlerdir (4).

Trisiklik antidepresanların yüksek oranda proteine bağlanmaları ile birlikte oluşturdukları ilaç-protein kompleksi, diyaliz membranının geçirgenliğini azaltarak difüzyon klirensini azaltmaktadır. Böylece, hemoperfüzyonda adsorbanın toksin bağlamak üzere plazma proteinleri ile yarışması, trisiklik antidepresan toksisitesinde hemoperfüzyonun hemodiyalize oranla bir adım daha önde olması şeklinde yorumlanabilir.

Serbest ilacın hızla dokulara dağılması sonucu, miyokard ve beyinde plazmaya oranla 40-200 kat yüksek konsantrasyonda olduğu bilinen trisiklik antidepresan zehirlenmelerinde, (9) yalnızca intravasküler alanda bulunan toksinleri temizleyebilen ekstrakorporeal tedavi yöntemleri için zamanlamanın da büyük önem taşıdığı düşünülebilir. Genel görüş olabildiğince erken başlanan hemoperfüzyonun daha güvenli ve etkili olduğu yönündedir. Yine de klasik tedaviye yanıt vermeyen olgularda, ilacın vücut kompartmanları arasındaki yer değiştirmesi esasına dayanılarak, hemoperfüzyonun yararlı olabileceği düşünülen herhangi bir zamanda başlanabileceğini savunan klinisyenler de mevcuttur (10).

Bu olguda klasik tedaviye yanıt vermeyen kardiyak toksisitenin varlığı ve oluşan bilinç değişikliği erken hemoperfüzyonu düşünmemize neden olmuştur. Olgunun giriş ve çıkış ilaç düzeylerinin ölçülememiş olması etkinlik konusunda yorum yapmayı zorlaştırıyor olsa da, hemoperfüzyon esnasında kardiyak bulguların çözülmesi ve sonrasında olgunun bilincinin açılarak sekelsiz taburcu edilmesi uygulanan tedaviye iyi yanıt verdiğini düşündürmektedir.

Sonuç

Trisiklik antidepresan doz aşımı acil servislerde sıklıkla karşılaşılan bir tablodur ve intravenöz bikarbonat tedavisi kardiyak toksisiteyi ve komayı önlemede her zaman başarılı olmayabilir. Farmakokinetik özelliklerinden dolayı teorik olarak hemoperfüzyonun tedavide yeri olmadığı düşünülse de özellikle ciddi kardiyovasküler ve santral sinir sistemi tutulumunda erken dönemde başlanan hemoperfüzyonun etkili olduğu kanısındayız.