Giriş

4-amino-3 (4-cholophenyl) -butonoic-acid (baklofen), gama-aminobutirik asitin (GABA) β-ρ-klorofenil derivesi olup genellikle spinal kord orjinli spastisite, trigeminal nevralji, inatçı hıçkırık, hemifasiyal spazm ve tardif diskinezi tedavilerinde kullanılır (1). Önerilen günlük doz 40-80 mg olup total dozun günde 80 mg üzerine çıkılmaması gerektiği bildirilmektedir (2,3). Terapötik dozlarda baklofenin %30’u kan proteinlerine bağlanır, 2. saatte serum pik düzeyine ulaşır, eliminasyon yarı ömrü 2-6 saat olmakla birlikte toksik dozlarda eliminasyon yarı ömrü uzamaktadır.

(4-6). İlacın yaklaşık %70-85’i 72 saatte değişmeden üriner sistemden; %15’i ise karaciğerde yıkılarak feçesle atılır (4). Toksik dozlarda santral sinir sistemi baskılanması, solunum yetmezliği, paradoksal kas tonusu artışı, hipotoni, salivasyon artışı, hipotermi ve nöbetlere sebep olabilmektedir. Toksik belirtiler genellikle tedavi dozlarının 3-5 katı miktarda oral yoldan alınması ile ortaya çıkar. Ancak beraberinde etanol alınmasının tabloyu ağırlaştırabileceği ve semptomların daha hızlı başlamasına neden olabileceği bildirilmektedir (7). Birçok ilaç entoksikasyonunda pupil refleksleri korunmasına rağmen; ağır baklofen entoksikasyonunda pupil reflekslerinin kaybı ile yapısal beyin sapı hasarını taklit edebilir (8).

Konu ile ilgili yapılan literatür araştırmasında sınırlı sayıda araştırma saptanmış olmasından dolayı; acil servise bilinci açık olarak başvuran ve izlemi sırasında bilinci kapanan; yoğun bakım izlemi ve tedavisi sonrasında şifa ile taburcu olan baklofen entoksikasyonu olgusunun sunulması amaçlanmıştır.

Olgu Sunumu

Migren tedavisi amacıyla baklofen kullanan 41 yaşında kadın hasta saat 02:00 sırasında şiddetli baş ağrısının ardından 37 adet 10 mg baklofen tablet alarak suisid girişiminde bulunmuştur. Ailesi tarafından uykudan uyandırılamaması ve boş ilaç kutularının görülmesi üzerine saat 03:00 sırasında acil servise getirilen hasta gelişinde uykuya eğilimli, bilinç açık, koopere, pupiller normoizokorik, ışık refleksi bilateral pozitif olarak değerlendirilmiş, gastrik lavaj ve aktif kömür uygulanmıştır. Takibinde solunum yetmezliği gelişen arter kan gazında Ph=7,38, PO2=39,7 mmHg, PCO2=37,2 mmHg, Lac=0,3 mmol/L, HCO3=24,3 mmol/L, BE=2,9 mmol/L olan ve bilinci kapanan hasta saat 03:30’da orotrakeal entübe edilerek mekanik ventilatör desteğine alınmıştır. Hasta ileri tetkik ve tedavi amacıyla yoğun bakım hekimi ile konsülte edilerek saat 04:00’da (acil servise başvurudan 1 saat sonra) ileri destek ve tedavisi amacıyla yoğun bakım servisine kabul edildi. Pressure control (PCV) mod, FiO2 %30, PEEP=4 cmH2O, Solunum frekansı=14/dk, Pcontrol=16 cmH20 ayarlarında mekanik ventilasyon desteğine alındı. Kraniyal bilgisayarlı tomografisinde patoloji saptanmayan hasta yoğun bakım izlemine alındığında Glasgow Koma Skoru E1M1VE, pupilleri middilate, bilateral ışık refleksi yok, derin tendon refleksleri yok, hipotonik, kan basıncı 151/91 mmHg, nabız 86/dk ritmik, orotrakeal entübe, mekanik ventilasyon desteğinde diğer sistem bakıları olağan olarak saptandı. Hemogram ve biyokimya sonuçları normal düzeyde elde edildi. Kan ve idrar örneklerinde laboratuvarın saptayabildiği herhangi bir toksik maddeye rastlanmadı. Bilinci kapalı olarak mekanik ventilasyon desteğinde izlenen hasta, yoğun bakım izleminin 19. saatinde bilinç açık, koopere, oryante olması üzerine mekanik ventilatörden ayrılarak entübe spontan solunuma ayrıldı. Solunumsal ve hemodinamik açıdan stabil, bilinç açık koopore, arter kan gazında Ph=7,43, PO2=222 mmHg, PCO2=36 mmHg, SO2=%99, Lac=1,02 mmol/L, HCO3=24 mmol/L, BE=0,1 mmol/L olan hasta yoğun bakım izleminin 31. saatinde ekstübe edildi. Yoğun bakım takibi esasında psikiyatri kliniği ile konsülte edilen hasta izleminin 3. gününde şifa ile taburcu edildi.

Tartışma

Baklofen, GABA’nın lipofilik analogu olup presinaptik agonist etki gösterir. Travma ve multiple skleroz gibi spastisite ile ilişkili hastalıkların semptomlarının azaltılmasında iskelet kas gevşetici olarak kullanılır (9,4). Baklofenin aşırı doz kullanımı sonucu inhibitör nörotransmitter etkisiyle solunum depresyonu, kas gevşemesi, koma ve nöbet gözlenebilir (4,10).

Yüksek doz alımına bağlı, akut ve kronik olmak üzere iki tür entoksikasyon bildirilmiştir. Akut entoksikasyonda 4 ana klinik belirti mevcuttur. Bunlar ensefalopati (şuur bulanıklığı ve/veya epileptik nöbetler), solunum yetmezliği, kas hipotonisi ve yaygın hiporefleksidir. Kronik entoksikasyonda ise halüsinasyonlar, hafıza bozukluğu, katatoni veya akut mani bulgularına rastlanır. Akut tip hızlı başlangıçlı, kısa süreli, ağır klinik belirtiler ve kronik tipe göre nöbet sıklığı ile seyreder. Akut tipte beyin sapı reflekslerinin alınamamasına yol açabilmesi nedeniyle beyin ölümünü taklit eden klinik tabloya sebep olabileceği bildirilmektedir (6).

Olgumuzda gelişen klinik tablo akut tipte baklofen entoksikasyonuna uymaktadır. Aileden alınan öykü yüksek doz ilaç alımı yönünde olup, hastanın çekilen bilgisayarlı beyin tomografisinde patoloji saptanmaması, laboratuvar tetkiklerinde bir özellik bulunmaması ağır koma tablosuna neden olabilecek diğer sebepleri ortadan kaldırmaktadır.

Kesin tanı kan baklofen düzeyinin ölçümüyle konmaktadır. Ancak bu ölçüm sadece araştırma laboratuvarlarındaki tekniklerle yapılabilmektedir. Plazma seviyelerinin ölçümü her zaman mümkün olamadığından tanı sıklıkla klinik bulgularla yapılabilmektedir (8). Hastanemizde de baklofen düzeyi bakılamadığından tanı öykü ve klinik olarak konulmuştur.

Baklofen entoksikasyonunun solunum depresyon etkisi kas gevşemesine sekonder olduğu gibi santral solunum merkezi üzerine direkt etki veya her iki etkinin kombinasyonu ile olduğu belirtilmektedir (2). Sekiz adolesan hastanın 90-600 mg dozlarda baklofen alımı sonrası gelişen entoksikasyonunda mekanik ventilasyon süresinin 40 saate kadar uzadığı bildirilmiştir (11). Ayrıca bu seride baklofen alımının 14. saat kan seviyeleri ile mekanik ventilasyon uygulama süresi arasında lineer bir korelasyon olduğu saptanmıştır (11). Olgumuz literatüre paralel olarak yoğun bakıma kabulünden itibaren 19 saat, acile kabulünden itibaren 20 saat mekanik ventilatör desteği almıştır.

Baklofen aşırı doz kullanımının nörolojik belirtileri santral sinir sistemi ve nöral aktivitede depresyon ile bağlantılıdır (12). Hastamızı yoğun bakım ünitemize kabul ettiğimizde Glasgow Koma Skoru E1M1VE, hipotonik, pupiller middilate, bilateral ışık refleksi negatif, derin tendon refleksleri alınamıyordu. VanDierendonk ve ark.’nın (7) 300 mg baklofen ile etanol alan hastalarının acil servise getirildiğinde GKS 3, pupiller 4 mm, ışık refleksi ilgisiz olarak izlediği olguda 24. saatte cevapsızlık döneminin kalktığını, 36 saat mekanik ventilatörde izlediklerini belirtmişlerdir. Olgumuzunda yoğun bakıma kabülünün 19. saatinde cevapsızlık dönemi sonlandı, mekanik ventilatörden ayrılarak entübe spontan solunuma alındı ve yoğun bakım izleminin 31. saatinde ekstübe edildi.

Yapılan deneysel çalışmalarda, beyin ve sinir dokusundaki baklofen düzeylerinin kandaki düzeyden daha düşük olmasına karşılık beyin ve sinir dokusundan eliminasyon hızını daha yavaş bulmuşlardır (4,12). Bu durum plazma konsantrasyonlarının toksik düzeyden, tedavi edici seviyeye inmesine rağmen santral sinir sistemi depresyonunun neden uzun sürdüğünü açıklamaktadır (4,12).

Pupillerin durumu baklofen entoksikasyonunda değişkendir. Miyozis, midriyazis, ışık reaksiyonu pozitif ya da negatif saptanabilir (12). Olgumuzda yoğun bakıma kabulünde ışık reaksiyonu bilateral negatif olup izlemi sırasında bilateral pozitif olarak saptandı.

Baklofen entoksikasyonunda gözlenen diğer bir bulgu jeneralize nöbetlerdir (2). Nöbet aktivitelerinin nedeni tam açıklanamamakla birlikte presinaptik GABA reseptörlerinin baklofenle uyarılması veya baklofenin geri çekilmesi ile ilgili olabileceği düşünülmektedir (2). Baklofen tedavisinin birden azaltılması veya kesilmesi ile jeneralize nöbetler ortaya çıkabilmektedir (2). Olgumuzda baklofen entoksikasyonuna bağlı nöbet izlenmemiştir.

Baklofenin aşırı doz kullanımının en önemli etkisi kardiyovasküler sistem üzerinedir (13). Hipertansiyon, hipotansiyon, bradikardi, taşikardi, supraventriküler taşikardi görülebilir. Roberge ve ark.’nın (13) bildirmiş oldukları bir olguda supraventiküler taşiaritmi saptamışlardır. Olgumuzda hemodinamik instabilite gözlenmemiştir.

Baklofen entoksikasyonunda elektroensefalogramda (EEG) burst supresyonu, trifazik dalgalar, periyodik keskin dalgalar gibi bulgular gözlemlenebilir (14,15). EEG’deki burst supresyonu bu görünümde hafif veya hiç olmayan elektriksel aktivite dönemleri arasında hafif paroksismal aktivite ile seyreder ve beyin fonksiyonlarındaki ağır yaygın hasarın göstergesidir. Baklofen toksisitesinde bu görünüm sadece iki olguda bildirilmiş olup (8,15); olgumuza EEG çekilmesi ve kan baklofen düzeyinin belirlenmesi mümkün olamadığından bu konuda yorum getirilememiştir.

Baklofenin spesifik bir antidotu olmadığından destekleyici tedavinin uygulanması esas olduğu kabul edilmektedir (8). Baklofen entoksikasyonu ile çok hızlı gelişen komada ilk sırada yapılması gereken hava yolu kontrolü ve solunum desteği devamlılığının sağlanmasıdır (16). Bazı çalışmalarda zorlu diürez önerilse de (3), çok fazla destekleyici çalışma yoktur. Diğer destekleyici tedaviler hemodinamik stabilizasyon için atropin ve vazopressör ajanları içerir (17). Baklofen entoksikasyonunda gelişen bradikardi ve taşikardinin atropin ve propronolol ile düzeldiği gözlemlenmiştir (3,13,18).

Baklofen toksisitesinde destek tedavilerin yanı sıra ekstrakorporeal tekniklerinde faydaları üzerinde durulmaktadır. Baklofenin büyük bir kısmı böbreklerden elimine olmaktadır (4). Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda baklofen birikimi olduğu ve yarılanma ömrünün uzadığı belirtilmektedir (19). Yapılan birçok çalışmada renal yetersizliği olan ciddi baklofen toksisite olgularında hemodiyaliz uygulamaları ile serum baklofen kosantrasyonun hızla düştüğü, baklofen yarılanma ömrünün kısaldığı ve klinik semptomların hızla iyileştiği gösterilmiştir (20-24). Kısıtlı sayıda çalışmada ise normal renal fonksiyonu olan baklofen entoksikasyonu olgularında da hemodiyaliz ile yine aynı faydaların sağlandığı belirtilmektedir (25,26). Son yılarda yapılan bir çalışmada ise ciddi baklofen toksisitesi olgularında ‘Sürekli Venö-Venöz Hemofiltrasyon’ (SVVH) faydası araştırılmış; SVVH ile serum baklofen kosantrasyonun hızla düştüğü, baklofen yarılanma ömrünün kısaldığı, klinik semptomların hızla iyileştiği ve hemodiyalize alternatif olarak kullanılabileceği gösterilmiştir (27).

Sonuç

Baklofen toksisitesinin derin komaya neden olabilmesi nedeniyle; derin koma yapabilecek nedenlerin ayırıcı tanısı arasında baklofen toksisitesinin de düşünülmesi gerektiği görülmektedir.

Tanısal amaçlı toksikolojik incelemeler her zaman mümkün olmadığından öykü ve klinik bulguların önemli olduğu; nörolojik muayenenin sık aralıklarla tekrarlanması, semptomatik destek tedaviler ve ekstrakorporeal teknikler ile baklofen entoksikasyonunda yüz güldürücü sonuçlara ulaşılabileceği kanısındayız.