Giriş

Sentetik kannabinoidler (bonzai), tüm Dünya’da yaygın olarak suistimali olan, ucuz, ulaşılması kolay maddelerdir. 2004 yılından bu yana özellikle internet üzerinden satılması ve ilk yıllarda birçok ülkede yasal olması nedeniyle kullanımı hızla artmıştır. Türkiye’de “Bonzai ve Jamaika”, Avrupa’da “Spice”, Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) “K2” olarak bilinirler (1,2). Winstock ve Barratt’ın (3) yaptıkları bir çalışmada; 2011 yılında 14966 madde suistimali olgusunun 2513 tanesinin (%17) sentetik kannabinoid kullanımına bağlı olduğu; 2013 yılında ise bu rakamın %41’e ulaştığı gösterilmiştir. Türkiye’de ise son yıllarda medyanın konuyu ele alması üzerine popülerliği artmıştır. Sentetik kannabinoidlerin çoğu, rutin uygulanan testlerle idrarda tespit edilememektedir. Bu nedenle gerçek olgu sayılarına ulaşmak da imkansızdır.

Sentetik kannabinoid başlığı altında birçok ürün bulunmaktadır. Bu ürünlerin çoğu aktif madde olarak JWH018 içermesine rağmen, kannabinomimetik maddelerin pek çok farklı karışımı halen tespit edilmeye devam etmektedir. ABD, Avrupa ve Japonya’da satılan ürünlerde yapılan incelemelerde; (bir kısmı da ilaç firmaları tarafından araştırma amaçlı üretilen) CP 47,497, kannabisikloheksanol, JWH-073, JWH-250, HU-210 ve bir yağ asidi olan oleamid tespit edilmiştir (4). Uchiyama ve ark. (4) yaptıkları bir kimyasal analizde, 2010 yılında Japonya’da 44 farklı sentetik kannabinoid türü elde ettiklerini, Lewin ve ark. (5) ise 2014’te yaptıkları bir araştırmada, 140’ın üzerinde üründe sentetik kannabinoid reseptör agonisti madde olduğunu bildirmişlerdir.

Sentetik kannabinoidler, kannabinoid 1 ve 2 reseptörleri üzerinden etkilidir ve etkileri mariuhanaya benzer (6). Kannabinoid-1 reseptörleri, merkezi sinir sisteminde, hipokampus, bazal ganglionlar, korteks, amigdala ve serebellumda bulunur. Bu reseptörler davranış değişikliklerinde aktif rol oynar (7). Hücre içi düzeyde, kannabinoid-1 reseptörleri esas olarak akson terminalleri üzerinde sinir iletimini etkileyecek bir konumda bulunur. Kannabinoid-1 reseptörü, G proteini üzerinden hücre içi adenilsiklaz ve cAMP seviyelerini baskılar. Voltaj bağımlı Ca+2 kanallarını baskılar ve K+ kanallarını aktive eder. Hücre içi bu etkiler, hücresel uyarılabilirlikte azalma ve sinaptik terminallere olan yakınlığı nedeniyle nörotransmitter salınımında azalmaya sebep olur. Nörotransmisyon üzerindeki bu inhibisyon, hem endojen hem eksojen kannabinoidlerin nöral iletişim üzerinde güçlü bir etkiye sahip olmasını sağlar. Kannabinoid-1 reseptörlerinin aktivasyonu, (hem glutamaterjik, hem GABAerjik terminallerde bulunduğundan) hem inhibitör hem de eksitatör sinir iletimin ikisinde birden azalmaya yol açar (6).

Sentetik kannabinoid madde kullanımı sonrası; algıda bozulma, görme sorunları, halüsinasyon, ajitasyon, motor koordinasyonda azalma, dissosiasyon, baş dönmesi, paranoya ve psikoz bozukluk gibi psikiyatrik değişiklikler görülebileceği bildirilmiştir. Madde kullanımının kesilmesine bağlı yoksunluk belirtileri ortaya çıkmaktadır (1,8). Olgularda doz bağımlı olarak hemodinamik değişiklikler, elektrolit dengesizlikleri, epileptik nöbet, böbrek yetmezliği, solunum depresyonu ve kardiyak arrest gelişebileceği bildirilmiştir (8-12).

Biz çalışmamızda, sentetik kannabinoid zehirlenmesi sonrası yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) takip edilen olguların klinik özelliklerini tartışmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi YBÜ ve Çanakkale Devlet Hastanesi YBÜ’de 2014-2015 yıllarında takip edilen olgular retrospektif olarak tarandı. Sentetik kannabinoid zehirlenmesi tanısı olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Tüm olguların başvuru esnasındaki klinik durumları, hemodinamik parametreleri, laboratuvar testleri, klinik seyirler ve gelişen komplikasyonlar incelendi. Başvuru esnasındaki klinik durumlarında; bilinç, spontan solunum, oryantasyon-kooperasyon ve sistem bulguları değerlendirildi. Laboratuvar testlerinde tam kan sayımı, kan şekeri, karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) (AST, ALT), renal fonksiyon testleri ‘Blood Urea Nitrogen’ kan üre nitrojen (BUN, kreatinin), serum elektrolitleri (sodyum (Na+), potasyum (K+), klor (Cl-), kalsiyum (Ca++)) değerlendirildi. YBÜ takiplerinde olguların bilinç açılma zamanı (saat), solunum depresyonu olan hastalar için mekanik ventilatör ile takip süresi, YBÜ’de kalış süresi (gün), tedavisi süresince gelişen komplikasyonlar ve YBÜ tedavilerinin sonuçları (taburcu, kliniğe sevk) değerlendirildi. Elde edilen veriler tablolara aktarıldı.

Bulgular

2014-2015 yılları arasında Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Yoğun Bakım Ünitesi’nde 5, Çanakkale Devlet Hastanesi Yoğun Bakım Ünitesi’nde 7 olmak üzere toplam 12 olgu çalışmaya dahil edildi. Olguların tümü erkekti. Olgular 16-41 yaş aralığında, ortalama yaş 23,5 idi. Olguların tümünde; sentetik kannabinoid kullandıkları kendilerinin veya yakınlarının ifadelerinden tespit edildi.

Olguların YBÜ’ye alınmaları esnasında nörolojik sistem muayenesinde birçok değişiklik tespit edildi. Dört olguda konfüzyon, 7 olguda uykuya meyil, 5 olguda huzursuzluk/ajitasyon, 2 olguda halüsinasyon, 3 olguda anksiyete/panik, 1 olguda akut psikoz, 11 olguda amnezi tespit edildi. Bir olguda ise sentetik kannabinoid alım öyküsü olmasına rağmen bilinç tamamen açıktı. Başvuru esnasında; spontan solunum depresyonu olan bir olgu entübe halde YBÜ’ye alındı. Bu olguda; ilaç alımından sonra yaklaşık 12 saat sonra bilinçde açılma ve uyaranla spontan solunumu başlaması üzerine 16. saatte ekstübe edildi. Diğer tüm olgularda spontan solunum mevcut olmakla birlikte tümüne oksijen desteği uygulandı. Olguların hiçbirinde miyoklonik hareketler gözlenmedi. Kardiyovasküler sistem muayenesinde, 3 olguda taşikardi, 2 olguda bradikardi gözlendi. İki olguda hipertansiyon, 1 olguda ise hipotansiyon (Kan basıncı: 61/36) mevcuttu. İki olguda aritmi gözlendi. Olguların hemodinamik bozuklukları tedaviye hızlı cevap verirken, bir olguda aritmi dirençli idi ve kardiyoloji kliniği tarafından takip ve tedavisi yapıldı. Gastrointestinal sistem muayenesinde, 6 olguda bulantı kusma varken, hiçbir olguda diyare gözlenmedi (Tablo 1).

Laboratuvar testlerinde; hematolojik değerlendirmede 4 olguda lökositoz, 1 olguda lökopeni görüldü. Biyokimyasal değerlendirmede 3 olguda hipoglisemi, 1 olguda KCFT’de aşırı yükseklik ve yine aynı olguda BUN ve kreatinin testlerinde hafif yükselme tespit edildi. Ancak bu olguda tabloya belirgin hipotansiyon eşlik ediyordu. Bu olguda 48 saat içerisinde BUN ve kreatinin testleri tamamen düzelirken, KCFT azalmakla beraber hafif yüksek seyrettiğinden hastanede takip ve tedavisine devam edildi. Serum elektrolit seviyeleri; gerek YBÜ’ye kabulde, gerekse kontrol testlerinde tüm değerler normaldi (Tablo 2).

Olguların bilincinin açılma süreleri oldukça farklılık gösterdi (10-48 saat, n=11). Olguların ortalama bilinç açılma zamanı 19,3 saatti. YBÜ’de kalış süreleri, en az 2, en çok 4 gün, ortalama 3 gün idi. Olgulardan 4 tanesi dahiliye servisine (1 olgu KCFT yüksekliği, 1 olgu hipertansiyon, 2 olgu aritmi nedeniyle), 1 olgu kapalı psikiyatri servisine (akut psikoz nedeniyle), 1 olgu göğüs hastalıkları servisine (eşlik eden akciğer meslek hastalığı nedeniyle) devredildi. Altı olgu komplikasyonsuz şekilde psikiyatri poliklinik kontrolü önerisiyle taburcu edildi (Tablo 3).

Tartışma

Sentetik kannabinoid kullanımı sonrası hastalar ilk olarak acil serviste görülmektedir. Olguların kullandıkları ürünün etken maddesi ve miktarına bağlı olarak klinik özellikleri oldukça farklılık göstermektedir. Sıklıkla başvuru; algı bozuklukları, sedasyon, anksiyete, paranoya, halüsinasyon, psikoz ve nöbetler şeklindedir (13). Muayenede terleme, bulantı-kusma, titreme, midriyazis, taşikardi ve hipertansiyon görülmektedir (14). 2013’te yayınlanan 316 sentetik kannabinoid kullanıcısının değerlendirildiği bir çalışmada; motor koordinasyonda azalma (%38), taşikardi ve aritmi (%33), dissosiasyon (%22), baş dönmesi (%20), paranoya (%18), konfüzyon (%18), baş ağrısı (%18), panik (%14), konuşma bozukluğu (%14), terleme (%14), bulantı veya kusma (%9), depresyon (%4) ve psikoz (%4) olarak tespit edilmiştir (15). Sentetik kannabinoid zehirlenmesinin tedavisi semptomatik olup spesifik tedavisi yoktur.

Sentetik kannabinoid kullanımı sonrası solunum depresyonu tartışmalı bir konudur. Deneysel çalışmalarda solunum sayısında azalma, hipoksi, hiperkapni ve asidoz etkileri kanıtlanmıştır (16). Bununla birlikte insanlarda direkt solunum depresyonu yapıcı etkisi üzerine yeterli bilgi yoktur. Jinwala ve Gupta (17) ise sentetik kannabinoidlerin bronşlarda rezistans artışı ve solunum sayısında azalmaya yol açabileceklerini söylemişlerdir. Ayrıca bazı olgularda solunum yetmezliği sebebiyle mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğu bilinmektedir. Aslında, solunum sistemi üzerindeki etkilerin, santral sinir sistemi veya kardiyovasküler sistem üzerinden oluşması muhtemeldir. Freeman ve ark. (18) sentetik kannabinoid kullanımı sonrası serebral iskemik enfarkt görülebileceğini bildirmişlerdir. Ayrıca madde alımından sonraki 3-6 saat içinde epileptik nöbetler de görülebildiği gösterilmiştir (19,20). Ancak bizim hiçbir olgumuzda epileptik nöbet aktivitesi görülmedi. Bununla birlikte 1 olgumuzda solunum depresyonu mevcuttu. Bu durum, olguların sentetik kannabinoide ek olarak diğer uyuşturucu maddeler ve alkol tüketimi ile açıklanabilir. Çalışmamızda ve literatür incelemesinde sentetik kannabinoidlerin direkt solunum depresan etkisinin zayıf olduğu görülmektedir.

Kardiyovasküler sistem değerlendirilmesinde olgularımızda taşikardi (%25), bradikardi (%16,6), hipertansiyon (%16,6), hipotansiyon (%8,3) ve aritmi (%16,6) görüldü. Literatürde, sentetik kannabinoide bağlı en sık taşikardi ve hipertansiyon bildirilmiştir. Nadiren de olsa aritmiler ve kalp krizi olguları mevcuttur. Mir ve ark. (21) 16 yaşındaki üç olguda sentetik kannabinoid kullanımından 2-72 saat sonra miyokard enfarktüsü geliştiğini bildirmişlerdir. Literatür incelendiğinde, miyokard enfarktüsü olgularının sıklıkla genç hastalarda olmakla beraber bu hastaların daha önce koroner arter hastalığına sahip oldukları görülmektedir (21-23). Sentetik kannabinoidlerin miyokard üzerindeki etkileri net olmamakla beraber; kokain ve mariuhana benzeri, miyokard oksijen ihtiyacını artırırken, oksijen sunumunu azalttığı, karboksihemoglobin düzeylerini arttırdığı düşünülmektedir. Burada dikkat çeken durum, olguların çok genç yaşta olmalarına rağmen madde alımından 3 gün sonra bile miyokard enfarktüsü görülebilmesidir. Bu nedenle sentetik kannabinoid kullanımı sonrası olguların uzun süre YBÜ’de takibi gerekebilir.

Sentetik kannabinoidlerin karaciğer ve renal fonksiyonlar üzerinde etkileri olduğu bildirilmiştir. Buser ve ark. (24) çalışmasında 15-27 yaş aralığındaki 9 olguda gelişen böbrek yetmezliğini, sentetik kannabinoid kullanımı ile ilişkilendirmiştir. Bu çalışmada, serum pik kreatinin değerlerinin 2,6-17,7 mg/dL aralığında değiştiği, sadece bir hastada diyaliz ihtiyacı olurken, hiç ölüm olmadığı görülmüştür. Başka bir çalışmada 16 sentetik kannabinoid kullanımı olgusunda akut böbrek hasarı bildirilmiştir (25). Yapılan böbrek biyopsilerinde sentetik kannabinoid kullanımına bağlı akut tubuler nekroz oluştuğu gösterilmiştir (26). Sentetik kannabinoidlerin karaciğer hasarı yapıcı etkisi ise daha nadir olarak görülmektedir. Sheikh ve ark. (27) bir olguda hepatoselüler nekroz ve karaciğer yetmezliği geliştiğini göstermişlerdir. N-asetil sistein tedavisi bu olguda başarılı olmuştur. Bizim sadece 1 olgumuzda KCFT’de belirgin yükselme, BUN ve kreatinin testlerinde hafif yükselme tespit edildi. Bu olguda 48 saat içerisinde BUN ve kreatinin testleri tamamen düzelirken, KCFT azalmakla beraber hafif yüksek seyretti. Ancak bu olguda tabloya belirgin hipotansiyon eşlik ediyordu. Mevcut klinik tablo, hipotansiyona bağlı düşük doku perfüzyonu ile ilişkilendirildi.

Laboratuvar incelemelerinde; orta düzeyde hiperglisemi, hafif lökositoz, hafif trombositoz, hipopotasemi, kreatin kinaz yüksekliği görülebileceği bildirilmiştir. Olgularımızda lökositoz, lökopeni ve hipoglisemi görülürken hipopotasemi görülmedi. Bu bozukluklar, klinik bulgu göstermedi. Literatürde de, potasyum düzeylerinin replasmanı önerilirken, diğerleri için genellikle takibin yeterli olduğu bildirilmiştir (8,19). Ek olarak, bu olguların sıklıkla parenteral madde kullanımı eğiliminde oldukları ve enfeksiyon açısından değerlendirilmeleri gerektiği de unutulmamalıdır.

Olgularımızın %92,7’sinin ilk 24 saat içinde bilinci açıldı. Yapılan çalışmalarda ek komplikasyonlar gelişmemesi halinde bilincin genellikle 8-12 saat içinde düzeldiği bildirilmektedir (19,28). Bununla birlikte bu ilaçların toksisitesi değerlendirilirken; birçok farklı yağ asitleri, bitkisel kaynaklı maddeler, benzil benzoat gibi koruyucular, alfa-tokoferol gibi katkı maddeleri ve ß2 adrenerjik agonistlerle kombine edildiğinin ve etki sürelerinin 24 saate kadar uzadığının göz önünde bulundurulması gerektiği söylenmektedir (29). Ancak ek komplikasyonlar açısından olguların ortalama 3 gün süre ile YBÜ’de takibinin doğru olacağı kanaatindeyiz.

Sonuç

YBÜ’de takip edilen sentetik kannabinoid zehirlenmesi olgularında; ilk saatlerde nöbet aktivitesi olabileceği, ilk 3 gün miyokard enfarktüsü riski taşıdığı, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının takibinin gerektiği, hipopotaseminin en sık görülen elektrolit bozukluğu olduğu, komplikasyonsuz olguların ilk 24 saat içinde düzelmesinin beklendiği akılda tutulmalıdır. Ancak her gün yeni sentetik kannabinoid türlerinin piyasaya sürüldüğü de unutulmamalıdır.