Giriş

İnfluenza virüslerinin neden olduğu enfeksiyonların tüm dünyada önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu bilinmektedir (1). H1N1 Nisan 2009’da Amerika Birleşik Devletleri ve Meksika’da başlayan daha sonra tüm dünyaya yayılarak pandemiye neden olan influenza A virüsüdür (2).

H1N1 virüsü, genetik yapısını oluşturan dört zincirin ikisini domuz, birini insan, birini de kuş influenza virüsünden almaktadır. Genetik yapısının çoğunu domuz influenza virüsünden aldığı için virüse “swine influenza virüs A/California/04/2009 A (H1N1)” ve yaptığı enfeksiyona da “domuz gribi” denilmektedir. Virüs, insanda ilk olarak 1974 yılında izole edilmiş ve 1976 yılında ölümlere neden olmuştur. 1958-2005 yılları arasında gözlenen 44 olgunun çoğunun domuzla temas hikayesi bulunmaktadır ve bunların %17’si fatal seyretmiştir (3). Kesin tanı revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ‘reverse transcription-polymerase chain reaction’ (RT-PZR) ve virüs kültürü ile konmaktadır (4). Yüksek morbidite ve mortalite oranları ile karakterize olan bu hastalık, salgınlar sırasında hastanelere başvurularda ve yatışlarda artışa neden olmakta, kıtalar arası salgınlara yol açarak daha dramatik sonuçlara, kitlesel ölümlere neden olabilmektedir (5).

Pandemik influenza A (H1N1) virüs enfeksiyonunda iki farklı klinik tablo tanımlanmıştır (6). Komplike olmayan hastalık formunda ateş, kuru öksürük, boğaz ağrısı, burun akıntısı, baş ağrısı ve kas ağrısı şikayetlerinin bazıları veya tamamı bulunmaktadır. Bu formdaki olgularda dispne gözlenmez. Özellikle çocuklarda dehidratasyon bulguları olmaksızın kusma ya da ishal görülebilir. Tedavide genellikle destek tedavisi ve istirahat yeterlidir. Komplike ya da ciddi formda ise solunum sıkıntısı, solunum sayısında artış, siyanoz, solunum güçlüğü belirti ve bulguları mevcuttur. Bunun yanı sıra sersemlik hali ve uykuya meyil gibi mental durum değişiklikleri, ensefalopati, ensefalit gibi santral sinir sistemi bulguları ve ikincil komplikasyonlar (böbrek yetmezliği, çoklu organ yetmezliği, septik şok) görülebilir. Ağır/komplike hastalık grubundaki olgularda ya da altta yatan risk faktörü olanlarda destek tedavisine ek olarak antiviral tedavi ve yoğun bakım gereksinimi doğar (7). Yoğun bakım gereksinimi oluşturan durumlar başlıca üç grupta incelenebilir:

1. Ciddi gaz değişim bozukluğuna neden olan viral pnömoni,
2. İnvaziv bakteriyel koenfeksiyonun (en sık Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae ve grup A streptokoklar) neden olduğu pnömoni ve sepsis,
3. Altta yatan komorbid hastalıkları olan olgularda organ fonksiyonlarında kötüleşme.

Hastaların yaklaşık yarısında herhangi bir risk faktörü olmazken, diğer yarısında en az bir risk faktörü saptanmıştır. Obezite (vücut kitle indeksi >35 kg/cm²) mevsimsel grip için bir risk faktörü değilken H1N1 influenza A enfeksiyonu bu grup hastalarda ağır klinik tabloda seyredebilir (6). Komplike H1N1 gelişimi için risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Bu çalışmada influenza A ön tanısı ile yoğun bakıma kabul edilen ve H1N1 pozitif olguların başvuru şikayetleri, altta yatan hastalıkları, hastalığın seyri, uygulanan tedaviler, komplikasyonlar ve mortalite oranı değerlendirilmiştir.

Gereç ve Yöntem

Ekim 2009 ile Aralık 2013 tarihleri arasında Çukurova Üriversitesi Tıp Fakültesi Reanimasyon Ünitesi’nde tedavi edilen influenza ön tanılı ve yapılan mikrobiyolojik inceleme sonucu H1N1 pozitif 12 olgu retrospektif olarak değerlendirildi. Olguların başvuru şikayetleri, demografik verileri, ek hastalıkları, uygulanan tedaviler, komplikasyonlar ve mortalite oranları incelendi.

Bulgular

Çalışmanın hedeflendiği süre boyunca yoğun bakımda toplam 1.668 olgu takip edildiği ve olguların sadece 12’sinin (%0,72) H1N1 pozitif olduğu saptandı. Çalışmaya dahil edilen olguların dış merkezde gribal enfeksiyon ya da pnömoni tedavisi aldıktan sonra semptomlarının düzelmemesi, genel durumlarının bozulması ve solunum şikayetlerinin başlaması üzerine acil servisten ya da diğer servislerden H1N1 enfeksiyonu düşünülerek kliniğimize alındığı belirlendi. En sık başvuru şikayeti bir hafta - on gün önce başlayan halsizlik, öksürük, boğaz ağrısı, ateş, balgam ve ardından gelişen nefes darlığı idi. İki olguda bu şikayetlere ek olarak bulantı ve kusma da mevcuttu. Çalışmaya dahil edilen olguların tümünde (n=12), nazofarengeal sürüntü örneklerinden ve entübe olan olguların trakeal aspirat örneklerinden RT-PZR yöntemi ile H1N1 virüsü tespit edildi. Olguların demografik özellikleri ’de özetlenmiştir.

Tüm olguların radiyal arter kanülasyonu yoluyla elde edilen arteriyel kan basınçları hipertansif olan iki olgu (sistolik arter basıncı >140 mmHg, diyastolik arter basıncı >90 mmHg) ve hipotansif olan iki olgu (sistolik arter basıncı <90 mmHg, ortalama arter basıncı <60 mmHg) dışında normal sınırlarda gözlendi. Tüm olgularda taşikardi (kalp atım hızı >90 atım/dk) mevcuttu. Hipertansiyon ve taşikardi için esmolol infüzyonu, hipotansiyon için dopamin infüzyonu ve noradrenalin infüzyonu uygulandı. Ortalama 6 günün sonunda on olgunun (%83) hipotansiyon nedeniyle tedavi aldığı saptandı. Vücut ısısının dokuz olguda ≥38 °C (%75), bir olguda ≤36 °C (%8) olduğu saptandı. Olguların kliniğimize kabulü sırasındaki vital bulguları ve kan gazı değerleri ’de belirtilmiştir.

Olguların tümü kliniğimize kabul edildiklerinde hipoksik ve takipneikti. On olgu entübe olarak, bir olgu non-invaziv mekanik ventilasyon ile bir olgu ise maske ile 6 L/dk O₂ tedavisi ile takip edildi. Mekanik ventilasyon uygulanan olgularda akciğer koruyucu ventilasyon stratejisi (tidal volüm 5-6 mL/kg, PEEP 5-15 mmHg, aralıklı kazandırma manevraları) tercih edildi. Oksijenasyonu düzeltmek amacıyla entübe olan hastalarda veküronyum infüzyonu eşliğinde ters orantılı ventilasyon ve aralıklı olarak prone pozisyonu uygulandı.

Olguların kliniğine kabulü sırasında hesaplanan PaO₂/FiO₂ oranları ortalama 59,8, maske ile oksijen tedavisi alan olgu haricinde ise 45,6 idi. Olguların 11’inde (%92) akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) tespit edildi. Akciğer grafilerinde bilateral infiltrasyon, yaygın yoğun konsolidasyon alanları, atılmış pamuk görünümü mevcuttu (Şekil 1). İnfiltrasyonlar ağırlıklı olarak her iki alt ve santral zonları etkilemekteydi. Altı olguda diffüz bilateral infiltrasyon mevcuttu. Akciğer grafilerinde 5 olguda minimal plevral efüzyon gözlendi. Bilgisayarlı tomografi çekilebilen üç olguda saptanan radyolojik bulgu; bilateral yaygın asiner konsolidasyon alanları ve buzlu cam görünümüydü.

Kliniğimizde ilk yapılan tetkiklerde dokuz olguda (%75) aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz değerlerinin yüksek olduğu ve devam eden takiplerinde de bu değerlerin tedrici olarak yükseldiği gözlendi. Serum sodyum değerleri bir olguda geldiği günden itibaren, üç olguda ortalama 4. günden sonra yüksek seyrederek maksimum 165 değerine ulaştı. Diğer kan elektrolit değerlerinin normal sınırlarda olduğu gözlendi. Kreatinin ve kan üre azotu (BUN) değerlerinin başlangıçta normal sınırlarda olmasına rağmen ilerleyen günlerde yükseldiği tespit edildi. Santral venöz basınç (CVP), BUN, kreatinin seviyeleri yükselen olgulara devamlı veno-venöz hemodiyafiltrasyon uygulandı ve ortalama beş gün boyunca devam edildi. Hemoglobin, hemotokrit ve trombosit değerleri normal sınırlarda iken beyaz küre sayısının üç olguda (%25) normalden yüksek, diğer dokuz olguda (%75) normalden düşük olduğu tespit edildi.

Kabul sırasında üç olgunun şuuru kapalı, 5’inin şuuru konfüze, diğer 4’ünün ise şuuru açık ve koopere idi. Ortalama 5. günden itibaren yedi olgunun daha şuurunun kapandığı saptandı. Serebral manyetik rezonans (MR) çekilebilen iki olguda diffüz beyin ödemine bağlı ventriküler ve subaraknoid bası bulguları, oksipital loblarda belirgin olmak üzere beyin sapı ve serebral beyaz cevherde ensefalit odakları belirlendi.

Olgulardan başvuru anında alınan bronkoalveoler lavaj (BAL) kültürlerinde sıklıkla Acinetobacter baumannii (n=8, %66,6) olmak üzere Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans ürediği gözlenerek kültür sonuçlarına göre etkene yönelik antibiyoterapi uygulandı. Olgulara H1N1 tedavisi için oseltamivir 2x150 mg verildi. Ciddi ARDS ile seyreden hastalara metilprednizolon 1 mg/kg/gün iki hafta süre ile kullanıldı ve azaltılarak kesildi.

Postpartum olan olgular (n=2) C/S operasyonu 35. ve 37. haftalarda dış merkezde yapılmış olarak kliniğimize alındı. Otuz altı ve 32 haftalık gebe olan olgulara yatışlarının 1. ve 2. günlerinde C/S ile doğum yaptırıldı, 36 haftalık bebek sağlıklı olarak ailesine teslim edilirken 32 haftalık bebek yenidoğan yoğun bakım ünitesine gönderildi. Yirmi bir haftalık gebe olan olguda yatışının 12. gününde spontan düşük meydana geldi. Yirmi iki haftalık diğer gebe için bebeğe yönelik herhangi bir operasyon yapılmadı.

Otuz iki haftalık gebe olguda yatışının 8. gününde yaygın deri altı amfizemi, 32 yaşındaki erkek olguda yatışının 8. gününde scrotum ve perinede yaygın ödem ve haşlanmış deri görünümünde lezyon oluştu. Olguların ikisinde yatışlarının 8. ve 12. gününde dolaşım bozukluğu gözlendi. Bu olgulardan 8. gününde dolaşım bozukluğu olan hastada sağ el 5. parmakta nekroz gelişmesi üzerine yapılan üst ekstremite renkli doppler ultrasonografide dijital emboli düşünüldü. Aynı olguda yatışının 13. ve 14. günlerinde sağ elde dolaşım tamamen bozuldu. Diğer olguda 12. günde tüm parmaklarda siyanoz meydana geldi. Her iki olguya da aralıklı olarak stellat ganglion blokajı uygulandı.

Olguların kliniğimizde yatış süresi ortalama 10,1 gün olmakla birlikte mortalite oranı %83,3 idi. Maske ile oksijen tedavisi alan olgu yatışının 2. gününde, non-invaziv mekanik ventilasyon tedavisi alan olgu yatışının 15. gününde enfeksiyon hastalıkları servisine devredildi. Diğer olgular uygulanan tüm tedavilere rağmen kaybedildi.

Tartışma

İnfluenza virüs enfeksiyonları, epidemi ve pandemi oluşturma özelliği nedeniyle önemi giderek artan ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Bu olgularda basit grip belirtilerinden (halsizlik, yüksek ateş, kuru öksürük) şiddetli solunum sıkıntısı gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlara kadar değişebilen belirtiler ortaya çıkabilir. Meksika’da yapılan araştırmada 24 Mart - 29 Nisan 2009 tarihleri arasında influenza A (H1N1) pandemisine bağlı gelişen 2.155 pnömoni olgusunun 821’inin hastaneye yatacak kadar ağır pnömoni olduğu, 100’ünün eksitus olduğu bildirilmiştir (8).

Grijalva-Otero ve ark. (9), influenza A (H1N1) pandemisine bağlı pnömoni ve/veya ARDS nedeniyle ölen 38 olgunun retrospektif incelemesinde olguların çoğunun genç yaşta olduğunu (ortalama 33 yaş), %18,4’ünün önceden sağlıklı olduğunu, %23,7’sinde ise altta bir kronik hastalık hikayesi bulunduğunu belirtmişlerdir. Kojicic ve ark. (10), RT-PZR yöntemiyle H1N1 tanısı almış ve yoğun bakım ünitesinde tedavi olan 50 olgunun retrospektif incelemesinde, %62’sinin kadın ve yaş ortalamasının 43 olduğunu, %30’unda bir veya daha fazla kronik medikal hastalık bulunduğunu, %96’sında ARDS, %56’sında septik şok ve %27’sinde çoklu organ yetmezliği geliştiğini tespit etmişlerdir. Yine aynı çalışmada olguların %90’ının entübe edilerek izlendiği, ortalama mekanik ventilasyon süresinin 7 gün olduğu ve %14 olguya renal replasman tedavisi uygulandığı, mortalite oranlarının da %52 olduğu belirtilmiştir.

Kumar ve ark. (11) yoğun bakımda tedavi gören H1N1 tanısı almış 32 olguyu incelemişler ve olguların %78’inin 15-45 yaş arasında olduğunu tespit etmişlerdir. Araştırmacılar en yaygın görülen semptomun ateş ve nefes darlığı, en yaygın bulgunun ise taşikardi ve takipne olduğunu belirtmişlerdir. Bu olguların %75’inde ARDS geliştiği, mortalite oranının %84 olduğu ve mortalitenin asıl sebebinin ARDS olduğunu vurgulanmışlardır. Paredes ve Cevallos (12) H1N1 pandemisi sırasında ARDS tanısı olan 24 olgunun yaş ortalamasının 41,1, PaO₂/FiO₂ oranı ortalamasını %74,9 bulmuşlardır.

Literatürdeki çalışmalar ışığında H1N1 tanılı olguların genellikle genç popülasyonu etkilediği görülmektedir. Kliniğimizde takip ettiğimiz olgularda da yaş ortalamasının 33,9 olduğu, %67 olgunun kadın olduğu, üç olguda (%24,9) altta yatan kronik bir hastalık, 6 olgunun ise gebe ya da postpartum dönemde (%50) olduğu gözlenmiştir. Başvuru anında dokuz olguda (%90) ARDS, 8 olguda (%80) çoklu organ yetmezliği ve septik şok tablosu gözlenmiştir. Olgularımızın PaO₂/FiO₂ oranlarının ortalama 59,8, kliniği iyi olan olgu haricinde 11 olgunun PaO₂/FiO₂ oranının 45,6 olduğu tespit edilmiştir. Mortalite oranımız literatürle uyumlu olarak %83 olmakla beraber bu yüksekliğin olguların ARDS tablosunun ileri düzeyde olması, %75’inin (n=9) riskli grup içinde olması (üç olguda altta yatan kronik hastalık ve altı olguda gebelikle ilgili durum) ve kliniğimize kabul öncesinde dış merkezlerde diğer medikal tedavileri kullanmış olmasından dolayı antiviral tedavinin başlanmasında gecikmenin etkili olduğu kanaatindeyiz. Ek olarak, çalışmaya dahil olan olgularının hiçbirinin o dönem influenza aşısı yaptırmadığı ve riskli gruptaki olguların tümünün mortal seyrettiği, bu nedenle gebeler başta olmak üzere riskli gruptaki kişilere yapılacak influenza aşısının mortaliteyi azaltmaya katkı sağlayabileceği düşünülmüştür.

Rohani ve ark. (13), yoğun bakımda takip edilen H1N1 olguların çoğunluğunda akciğer grafisi ve bilgisayarlı tomografi görüntülemesinde bilateral, sıklıkla orta ve alt zonları tutan konsalidasyon artışı olduğunu belirtmişlerdir. Bizim yoğun bakımda takip ettiğimiz 12 olgunun 11’inde de orta ve alt zonları tutan infiltrasyon görünümü mevcuttu.

Kaliforniya’da 94 gebe ve 8 postpartum H1N1 tanılı kadının incelendiği çalışmada; gebelerin %95’inin ikinci-üçüncü trimesterde olduğu, %35’inin de gebelik dışında ilave bir risk faktörü taşıdığı saptanmıştır. İncelenen hastaların %8’inde hastalık mortal seyrettiği ve dördü acil olmak üzere altı hastaya yoğun bakımda yattıkları süre içerisinde sezaryen yapılması gerektiği belirtilmiştir (14). Bizim takip ettiğimiz olgularda gebelerin tamamı 2. ve 3. trimesterde olmakla beraber gebelik dışında ilave bir risk faktörü taşımıyorlardı, bununla beraber gebelik hikayesi olan olgularımızın hepsinin eksitus olması; gebeliğin tek başına büyük bir risk faktörü olduğunu göstermektedir.

Patel ve ark. (15) H1N1 tanılı bir olguda ensefalit, polinöropati ve şiddetli rabdomiyoliz varlığını gösteren bir olgu sunumu yayınlamışlardır. Khandaker ve ark. (16) hospitalize edilen 506 çocuktan 49’unda nörolojik komplikasyon, 7’sinde ensefalopati ve ensefalit tespit etmişler ve çocuklarda nörolojik komplikasyonların daha sık görüldüğü sonucuna varmışlardır. Bizim incelediğimiz olgular erişkin olmakla beraber ikisinde (16,6) serebral MR incelemesi sonucunda ensefalit tanısı konmuştur.

Oseltamivir hem erişkin hem de çocuklardaki mevsimsel ve pandemik influenza tedavisinde yaygın olarak kullanılmakta olan nöraminidaz inhibitörüdür (17). Sahip olduğu anti-enflamatuvar etki ile semptomların süresini azaltır ve klinik düzelme sağlar. Oseltamivir mümkün olan en kısa sürede (tercihen semptomların başlangıcından itibaren ilk 48 saat içinde) başlanmalı ve başlamak için test sonuçları ile tanının doğrulanması beklenmemelidir (18). Tedavi için 5 gün süresince 2x75 mg kullanımı önerilmekle birlikte yoğun bakımda standart dozlar yerine daha yüksek dozların kullanımının klinik iyileşme üzerine etkileri tartışılmalıdır (19). Çalışmaya dahil edilen hastalarımıza ciddi solunum sıkıntısı ve ağır H1N1 tablosu nedeniyle kabulden itibaren beş gün boyunca oseltamivir 2x150 mg uygulanmıştır.

Ağır ARDS’nin sadece erken fazında 1 mg/kg/gün metilprednizolona başlanması ve bu doza ≥14 gün devam edilmesi, takiben de oksijenizasyon göstergeleri takip edilerek metilprednizolonun kademeli olarak kesilmesini öneren yayınlar bulunmaktadır (20,21). Çalışmaya dahil olan olgular da ağır ARDS olarak kabul edilip antiviral tedavinin yanında metil prednizolon tedavisi eklenmiştir. Olgulardan kabul anında alınan BAL kültürlerinde üreyen mikroorganizmalara yönelik antibiyotik tedavisi de tedavi protokolüne dahil edildi. Ancak dış merkezde gribal enfeksiyon nedeniyle takip edilip daha sonra bize başvurulduğundan, üremelerin primer enfeksiyona mı sekonder enfeksiyona mı bağlı olduğu konusunda bir yorum yapılamadı.

Hangi nedenle gelişmiş olursa olsun ARDS’de mekanik ventilasyon sırasında koruyucu akciğer ventilasyonu yapılması tedavinin köşe taşlarından biridir (22,23). Bu amaçla olgularımıza düşük tidal volüm (6 mL/kg), oksijenasyonu düzeltmek amacıyla PEEP, prone pozisyon, gerektiğinde ve olgular tolere ettiğince ters orantılı ventilasyon ve aralıklı olarak akciğer kazandırma manevraları uygulanmıştır.

Renal replasman tedavisinin endikasyonları açısından hala bir fikir birliği olmamasına rağmen şiddetli akut böbrek hasarında özellikle erken dönemde başlatılmasının kısa süreli sağkalımı iyileştirdiği düşünülmektedir (23,24). Sepsisin klinik etkilerini hafifletmek için ise hemodiyafiltrasyon kullanımı yoğun şekilde tartışılmasına rağmen mortalite üzerine faydalı etkileri henüz kesinlik kazanmamıştır (25,26). Payen ve ark. (27) hemodiyafiltrasyonun renal fonksiyon bozukluğunu negatif yönde etkileyebileceğini hatta septik stres altındaki böbreğin durumunu daha da kötüleştirebileceğini belirtmişlerdir. Ancak plazmaferezin sepsiste adjuvan tedavide faydalı olabileceğini bildiren yayınlar da bulunmaktadır (28). Biz ise, takiplerinde CVP, BUN ve kreatinin seviyeleri yükselen olgulara ortalama 5 gün boyunca hemodiyafiltrasyon uyguladık ancak bu olguların da mortal seyrettiğini gözlemledik.

Sonuç

Özellikle genç popülasyonda görülen H1N1 enfeksiyonunun kısa süre içinde şiddetli solunum yetmezliği ve çoklu organ yetmezliği oluşturduğu, prognozu belirleyen en önemli etkenlerin akciğer semptomlarının şiddeti, çoklu organ yetmezliği, altta yatan kronik hastalık ve gebelikle ilişkili durumlar olduğu gözlenmiştir. Erken tanı ve hızlı tedavi yanı sıra özellikle gebelik ve diğer riskli gruptaki olguların influenza aşılama programına dahil edilmesinin mortaliteyi önlemede etkili olacağı kanaatindeyiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (protokol no: 81, 5 Ekim 2018).

Hasta Onayı: Çalışmamız retrospektif bir çalışma olduğundan yayın için hasta onayı alınamamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.T., R.K., M.G., D.Ö., Konsept: M.T., R.K., M.G., D.Ö., Dizayn: M.T., R.K., M.G., D.Ö., Veri Toplama ve İşleme: M.T., R.K., Analiz veya Yorumlama: M.T., R.K., Literatür Arama: M.T., R.K., Yazan: M.T., R.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.