Giriş

Sepsis ile ilişkili patolojik nöroenflamatuvar süreç nedeniyle gelişen akut beyin disfonksiyonu, yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) sıklıkla görülen bir durumdur (1-3). Sepsis, özellikle beyin olmak üzere birçok organda fonksiyon bozukluğuna neden olur ve beyin ilk etkilenen organlardan birisidir (4-6). Mental durumunda değişiklik olan veya uygulanmakta olan sedasyonun derecesi ile uyumsuz bilinç düzeyi gözlenen hastalarda, akut beyin disfonksiyonu düşünülmelidir (5,6). Sepsise bağlı beyin disfonksiyonu olan hastalar, deliryumdan komaya kadar değişen bilinç değişiklikleri, klinik veya elektrofizyolojik nöbet aktivitesi ve daha az olarak fokal nörolojik bulgular gösterirler (5,6). Sepsisli bir hastada beyin disfonksiyonunun tanısı, sepsise ek olarak, beyin disfonksiyonun artmasına veya uzamasına neden olabilecek tüm potansiyel faktörlere yönelik sistematik tanısal bir yaklaşım gerektirir (5,6). Yapılan çalışmalar, akut nörolojik değişiklikleri olan sepsis hastalarında, morbidite ve mortalitenin arttığını gösterirken (3,7), sağ kalan hastalarda uzun dönem kognitif bozukluk ve yaşam kalitesinde azalma olduğunu göstermiştir (8-10). Hastaların klinik sonuçları üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle, beyin disfonksiyonunun gelişiminin önlenmesi, erken tanınması ve spesifik tedavi yaklaşımlarının uygulanması hayati önem taşır.

Sepsise bağlı beyin disfonksiyonunun patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır (5,6). Sepsisde aşırı düzeyde oluşan enflamatuvar sitokinlerin kan beyin bariyerinin geçirgenliği ve nöronların fonksiyonları üzerindeki etkilerinin genel kritik hasta grubundan daha farklı mekanizmalar ile oluştuğu düşünülmektedir (5,6,11). Yoğun bakım hastalarında yapılan çalışmalar, interlökin-1β, interlökin-6, interlökin-8 ve tümör nekrozis faktör-α gibi pro-enflamatuvar sitokinlerin deliryum gelişimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir (12-14). Ancak bu sitokinlerin düzeyleri rutin klinik uygulamada ölçülmemektedir ve bazıları sadece araştırma amacıyla kullanılmaktadır. Buna karşılık, akut sistemik enflamasyon ve enfeksiyon varlığında serum düzeyleri yükselen iki biyobelirteç olan C-reaktif protein (CRP) ve prokalsitonin, klinik uygulamada sıklıkla kullanılmaktadır (15,16). Bu biyobelirteçlerin yüksek düzeylerinin genel yoğun bakım hastalarında deliryum gelişimi ile ilişkisinin olduğunu gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte (17,18), sepsis hastalarında akut beyin disfonksiyonunun gelişimi üzerindeki rolü yeterince araştırılmamıştır.

Bu prospektif gözlem çalışmasında amacımız, sepsis hastalarında yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen sistemik enflamasyonun biyobelirteçleri olan CRP ve prokalsitonin düzeyi ile akut beyin disfonksiyonunun (deliryum ve koma) süresi arasındaki ilişkiyi ve bu enflamasyon biyobelirteçlerinin organ fonksiyon bozukluğu ile ilişkisini araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem

Bu prospektif gözlem çalışması, İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Medikal ve Cerrahi YBÜ’de, Ağustos 2013 ve Şubat 2017 tarihleri arasında yapıldı. Çalışmaya, uluslararası sepsis tanı kriterlerine göre ciddi sepsis ve septik şok tanısı alan (19), 48 saatten fazla YBÜ’de yatan, 18 yaşın üstünde ve akut beyin disfonksiyonunun klinik bulgularını (deliryum ve koma) gösteren hastalar dahil edildi. Kritik hastalık öncesi, bilinen bir merkezi sinir sistemi hastalığı (nörodejeneratif, enflamatuvar, serebrovasküler, neoplastik, travmatik beyin hasarı) veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonu olan hastalar çalışmaya alınmadı. Ayrıca, nörolojik değerlendirmeyi etkileyen ciddi demans ve hipoksik iskemik beyin hasarı olan hastalar ile yoğun bakıma kabulünden üç ay önce by-pass geçiren hastalar da çalışmaya dahil edilmedi. Okuma-yazma bilmeyen, görme ve işitme engeli olan ve Türkçe bilmeyen hastalar ile yoğun bakıma girişte enflamasyon biyobelirteçlerinin düzeyi ölçülmeyen hastalar da çalışmaya alınmadı. Bu çalışma protokolü için İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ndan onam alındı (kabul numarası: 2013/98). Hastalardan veya yakın akrabalarından medikal kayıtların alınması ve çalışma protokolünün uygulanması ile ilgili gönüllü onam formu alındı.

Hasta çalışmaya alındıktan sonra, temel klinik ve demografik bilgileri kayıt edildi. Hastanın yaşı, cinsiyeti, eşlik eden sistemik hastalıkları, yoğun bakıma kabul nedeni ve kabul kategorisi (medikal veya cerrahi), nörolojik hastalık hikayesi, yoğun bakımda ve hastanede kalış süresi dahil olmak üzere klinik ve demografik özellikleri kayıt edildi. Yoğun bakıma kabul sırasında hastalık ciddiyetini değerlendirmek için Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi-2 (APACHE-2) ve Basitleştirilmiş Akut Fizyoloji Skoru-2 (SAPS-2) kullanıldı. Organ fonksiyon bozukluğunun ciddiyetini değerlendirmek için yoğun bakıma kabulden taburcu oluncaya kadar Sepsisle İlgili Organ Yetersizliği Skoru (SOFA) kullanıldı ve günlük olarak değerlendirme yapıldı.

Yoğun bakıma kabulden itibaren çalışma süresince, hastaların vital ve klinik muayene bulguları kayıt edildi. Hastalar düzenli olarak tam kan sayımı, kan biyokimyası ve kan gazı analizlerini içeren standart bir laboratuvar protokolü ile takip edildi. CRP ve prokalsitonin düzeyi rutin laboratuvar incelemeleri içinde çalışıldı. Biyobelirteç düzeyinin ölçümü için kan örnekleri yoğun bakıma kabulden sonra ilk 24 saat içinde alındı. Plazma CRP düzeyi immüno turbidimetric yöntemi ile COBAS INTEGRA-800 otoanalizatör cihazı (Roche Diagnostics) kullanılarak ölçüldü. Plazma prokalsitonin düzeyi immünofloresan yöntemi ile ‘Time Resolved Amplified Cryptate Emission Technology’ (KRYPTOR) (B.R.A.H.M.S. Kryptor^®) cihazı kullanılarak ölçüldü. Sedasyon süresi, septik şok süresi, mekanik ventilasyon ve hemofiltrasyon süresi günlük olarak kayıt edildi. Sepsise neden olan enfeksiyon odağı ve kültür sonuçları kayıt edildi. Mikrobiyolojik veriler kabul sırasında ve yoğun bakımda takip sırasında kayıt edildi. Sepsis kaynaklı hipotansiyon, sistolik kan basıncı (SKB) <90 mmHg veya ortalama arter basıncı <70 mmHg veya SKB azalması >40 mmHg veya diğer nedenlerin yokluğunda yaş için normalin altında iki standart sapmanın altında düşmesi olarak tanımlandı (19). Septik şok, hipotansiyonun diğer nedenlerinin yokluğunda yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen devam eden sepsis kaynaklı hipotansiyon olarak tanımlandı (19).

Hasta YBÜ’ye kabül edildikten sonra ayrıntılı nörolojik muayene yapıldı. Tüm hastalara günlük sedasyon kesilme periyotları dışında analjezi ağırlıklı (remifentanil) sedatif infüzyonu yapıldı ve ek sedatif ihtiyacı olan hastalarda benzodiyazepin (midazolam) infüzyonu eklendi. YBÜ’de günlük sedasyon tatili protokolü uygulanarak deliryum ve koma değerlendirmesi yapıldı. Deliryum tanısı için YBÜ’de Konfüzyon Değerlendirme Yöntemi (CAM-ICU) (20) ve Richmand Ajitasyon ve Sedasyon Skalası (RASS) kullanıldı (21). Tüm hastalar eğitimli yoğun bakım hemşiresi veya yoğun bakım uzmanı tarafından, günde 2 kez CAM-ICU kullanılarak değerlendirildi. Sözel uyarana yanıt veren ve RASS skoru ≥-3 olan (örneğin; RASS -3 ve +4 arasında ise) bir hastada CAM-ICU testinde en az bir testte pozitiflik saptandığı zaman deliryum tanısı koyuldu. RASS skoru -4 (sadece fiziksel uyarana cevap verir) ve -5 (tamamen yanıtsız) olan hastaların koma tablosunda olduğu düşünüldü ve bilinç düzeyi Glasgow Koma Skalası (GKS) ile değerlendirildi (22). Sedasyon uygulanmayan veya daha önce sedatize olup sedasyon kesildikten sonra GKS ≤8’in altında olan hastalara koma tanısı koyuldu. Çalışmaya dahil olan tüm hastalar gün ışığı görmeyen aydınlatılmış bir yoğun bakım ortamında takip edildi. YBÜ’de klinik durumu uygun olan hastalarda günlük erken mobilizasyon ve fizik tedavi programı uygulandı. Hastalar yakınları tarafından günde en az bir kez ziyaret edildi. Deliryum tanısı alan hastaların tedavisinde ketiapin (25 mgr/gün başlangıç dozunda başlanarak düzelme sağlanıncaya kadar en fazla 100 mgr/gün doza kadar arttırıldı) ve haloperidol (5-20 mgr/gün aralıklı uygulama) kullanıldı. Deliryum semptomları çözülmeyen ve antipsikotik tedavi verilmesinin uygun olmadığı hastalarda deksmedetomidin infüzyonu (1 mikrogram/kgr/saat yükleme dozunu takiben 0,2-0,7 mikrogram/kgr/saat idame dozu) başlandı.

Bu çalışmada, yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen enflamasyon biyobelirteçlerinin düzeyi ile deliryum/koma olmayan gün sayısı arasındaki ilişkiyi araştırmak için 28 günlük çalışma döneminde bir hastanın deliryum/koma olmadan geçirdiği günleri klinik sonuç parametresi olarak kullandık. Çalışmaya dahil olan hastaların izlemi sırasında ilk 28 gün içinde deliryum ve koma kayıt edildiği için bu süreyi çalışma dönemi olarak belirledik. Deliryum süresi, 28 günlük bir değerlendirme döneminde hastaların CAM-ICU pozitif olduğu gün sayısı olarak hesaplandı. Sadece deliryum olmayan gün sayısını bir sonuç ölçütü olarak seçmedik çünkü koma olan bir hastada “deliryum olmayan gün sayısı” komanın yaygın olduğu bir hasta grubunda daha iyi bir nörolojik sonucu yansıtmamaktadır (11). Deliryum/koma olmayan gün sayısının, bir hastanın akut beyin disfonksiyonu olmadan hayatta kaldığı ve “normal” kognitif duruma sahip olduğu günleri gösteren en iyi sonuç parametresi olduğu gösterilmiştir (11). Bu sonuç parametresi aynı zamanda ölümün katkısını dikkate alan en iyi ölçüttür ve ölümün deliryum ve koma gün sayısı üzerindeki etkisini ortadan kaldırmak için seçilmiştir. Eğer bir hasta erken ölürse beyin disfonksiyonu süresi daha kısa olacağı için nörolojik sonuçta gerçek olmayan bir iyileşme olduğu görülecektir. İlaveten, deliryum/koma olmayan gün sayısı sadece beyin fonksiyon bozukluğunu yansıtmakla kalmayıp aynı zamanda sağkalımdan da etkilendiği için, sağkalımı etkileyen diğer organ fonksiyon bozukluklarının olmadığı gün sayısı (örneğin; solunum ve hemodinamik fonksiyon bozukluğu) ile CRP ve prokalsitonin arasındaki ilişkiler değerlendirilmiştir.

İstatistiksel Analiz

Temel demografik ve klinik veriler normal dağılan değişkenler için ortalama ± standart sapma, normal dağılım göstermeyen parametreler için medyan ve minimum-maksimum, kategorik değişkenler için frekans ve yüzde olarak sunuldu. Hastalık ciddiyet skorları (APACHE-2, SOFA, SAPS-2) ve yoğun bakıma giriş lökosit, CRP ve prokalsitonin değerleri ile deliryum/koma olmayan gün sayısı, sedasyon uygulanmayan gün sayısı, yapay solunum uygulanmayan gün sayısı ve vazopressör uygulanmayan gün sayısı arasındaki ilişkileri değerlendirmek için lineer regresyon analizi kullanıldı. p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Tüm istatistiksel analizler SPSS Windows sürüm 15.0 (SPSS, Chicago, IL, ABD) programı kullanılarak yapıldı.

Bulgular

Çalışmamızda YBÜ’ye sepsis ve septik şok tanısı ile kabul edilen 378 hastayı inceledik. Çalışmanın akış şeması Şekil 1’de gösterilmiştir. Yetmiş dokuz sepsis hastası (45 erkek, 34 kadın; 53,4±10,6 yaş) bu çalışmaya dahil edildi. Hastaların %41,8’i (n=38) medikal ve %51,9’u (n=41) cerrahi nedenle yoğun bakıma kabul edildi. Çalışmaya dahil olan hastaların, 61’inde deliryum (%77,2) ve 18’inde koma (%22,8) tablosu izlendi. Tüm hastalara mekanik ventilasyon ve sedasyon uygulandı. Deliryum hastalarında sedatif ilaç olarak %100 (n=61) remifentanil, %13,1 (n=8) midazolam ve %17,1 (n=17) deksmedetomidin kullanılırken, koma hastalarında ise %100 (n=18) remifentanil ve %16,7 (n=3) midazolam kullanıldı. Yoğun bakım takibi sırasında 68 hastada (%75) septik şok gelişti ve 18 hastada (%22,8) bakteriyemi vardı. Hastaların yoğun bakıma girişte APACHE-2, SOFA ve SAPS-2 skorları sırasıyla 22,8±4,8, 8,4±3,7 ve 47,9±17,9 bulundu. Otuz altı hasta yoğun bakım takibi sırasında kaybedildi. Çalışma hastalarının temel demografik, laboratuvar ve klinik özellikleri Tablo 1’de, klinik sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir.

Deliryum/koma olmayan gün sayısı ile yoğun bakıma giriş APACHE-2, SOFA, SAPS-2 skorları, giriş lökosit, giriş CRP ve giriş prokalsitonin değerleri arasında lineer regresyon analizi yapıldı. Bağımsız değişkenler arasından sadece giriş prokalsitonin değerinin deliryum/koma olmayan gün sayısı ile negatif korelasyon gösterdiği saptandı (p=0,04, güven aralığı: -0,343, R2: 0,12) (Şekil 2).

Sedasyon olmayan gün sayısı ile yoğun bakıma giriş APACHE-2, SOFA, SAPS-2 skorları, giriş lökosit, giriş CRP ve giriş prokalsitonin değerleri arasında lineer regresyon analizi yapıldı. Bağımsız değişkenler arasından giriş prokalsitonin (p=0,045, CC: -0,197, R2: 0,05) ve giriş CRP (p=0,014, güven aralığı: -0,301, R2: 0,06) değeri ile sedasyon olmayan gün sayısı arasında negatif korelasyon saptandı.

Vazopressör olmayan gün sayısı ile yoğun bakıma giriş APACHE-2, SOFA, SAPS-2 skorları, giriş lökosit, giriş CRP ve giriş prokalsitonin değerleri arasında lineer regresyon analizi yapıldı. Bağımsız değişkenler arasından sadece SAPS-2 skoru (p=0,023, güven aralığı: -0,360, R2: 0,162) ile vazopressör olmayan gün sayısı arasında negatif korelasyon saptandı.

Yapay solunum uygulanmayan gün sayısı ile yoğun bakıma giriş APACHE-2, SOFA, SAPS-2 skorları, giriş lökosit, giriş CRP ve giriş prokalsitonin değerleri arasında lineer regresyon analizi yapıldı. Bağımsız değişkenler arasından giriş lökosit (p=0,008, güven aralığı: -0,320, R2: 0,08) ve giriş PCT (p=0,034, güven aralığı: -0,267, R2: 0,01) değeri ile yapay solunum uygulanmayan gün sayısı arasında negatif korelasyon saptandı.

Tartışma

Bu prospektif gözlem çalışmasında, sepsis hastalarında yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen sistemik enflamasyonun biyobelirteçlerinden prokalsitonin düzeyi ile akut beyin disfonksiyonu (deliryum ve koma) gelişmesi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.

Sepsise bağlı gelişen akut beyin disfonksiyonu ile YBÜ’lerde sıklıkla karşılaşılmaktadır. Çalışmamızdaki beyin disfonksiyonu görülme sıklığı daha önce yapılan çalışmalarla paralellik göstermektedir (3,6,23,24). Akut sistemik enflamasyon, beyinde, kan beyin bariyerinin yapı ve fonksiyonlarının bozulmasına, mikrosirkülatuvar kan akımının ve nörotransmitter dengesinin değişmesine yol açar (5,6). Bunun sonucu olarak sepsisde, periferde oluşan pro-enflamatuvar sitokinlerin kan beyin bariyerini geçmesi, beyin disfonksiyonunun gelişiminde en önemli patofizyolojik mekanizma olduğu düşünülen nöroenflamasyonun başlamasına ve mikrogliyanın aktivasyonu ile nöronal apoptoza neden olur (25,26). Son zamanlarda yapılan bazı klinik çalışmalar, kritik hasta grubunda beyin fonksiyonlarının sistemik enflamasyon ile ilişkisinin olduğunu göstermiştir (12-14,17). Yine yapılan bazı çalışmalarda, genel yoğun bakım hastalarında IL-6 gibi bazı enflamatuvar biyobelirteçlerin yüksek plazma düzeyinin, deliryum gelişimi ile ilişkisinin olduğu gösterilmiştir (27-29).

Prokalsitonin, enfeksiyonun ciddiyetini gösteren ve erken dönemde düzeyi yükselen bir biyobelirteçtir (16). Yoğun bakım hastalarında peri-ekstübasyon periyodunda ölçülen yüksek prokalsitonin düzeyinin, deliryum gelişimiyle ilişkisinin olduğu gösterilmiştir (29,30). Çalışma grubunda %68 oranında sepsis hastalarının bulunduğu başka bir araştırmaya göre, YBÜ’ye giriş sırasında ölçülen yüksek prokalsitonin düzeyi ile beyin disfonsiyonunun süresinin uzaması arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir (17). Biz de çalışmamızda, yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen yüksek prokalsitonin düzeyi ile beyin disfonksiyonunun süresi arasında benzer bir ilişki olduğunu gördük.

Akut sistemik enflamatuvar uyarıya cevap olarak düzeyi artan CRP’nin, vasküler endoteliyal hücre aktivasyonu, kan beyin bariyerinin bütünlük kaybı ve reaktif oksijen radikallerinin oluşumunu kolaylaştırması ile nöroenflamatuvar süreci başlattığı, özellikle deliryum olmak üzere beyin disfonksiyonu bulgularının ortaya çıkmasına neden olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır (31,32). Kritik hastalığı olmayan hastalarda yapılan çalışmalar, CRP’nin deliryum ile ilişkisini göstermekle birlikte, yoğun bakım hastalarında farklı sonuçlar alınmaktadır (33-35). Çalışmamızda yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen CRP düzeyinin, beyin disfonksiyonu gözlenmeyen gün sayısı ile ilişkisi gösterilememiştir ve sonuçlarımız daha önce yapılan yoğun bakım çalışmaları ile tutarlılık göstermektedir (12,17,28). Diğer yandan kritik hastalarda, yüksek CRP düzeyinin deliryum gelişimi ile ilişkisinin olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır (18,36-38). Bu durum, çalışmamıza dahil olan hasta sayısının azlığından kaynaklanıyor olabilir ve bu konuda daha fazla hasta ile çok merkezli çalışmaların yapılması gereklidir.

Sonuçlarımız sepsis hastalarında, enflamasyonun akut beyin disfonksiyonu gelişiminde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Sepsisli hastalarda gelişen beyin disfonksiyonunun enflamatuvar mekanizmalarını araştırmak için daha spesifik enflamatuvar biyobelirteçler ile çok merkezli araştırmaların yapılması gereklidir. Ayrıca çalışmamızda, başlangıç düzeyi yüksek olan bu biyobelirteçlerin plazma düzeyinin zaman içindeki değişimini ölçülmediğinden, biyobelirteç düzeyindeki değişikliklerin beyin disfonksiyonunun düzelmesi veya kalıcılığı ile olan ilişkisini değerlendiremedik. Bu biyobelirteçlerin serum düzeylerinin seri ölçümleri ile beyin disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastaların erken belirlenmesi ve önleyici stratejilerin başlatılması sağlanabilir.

Sonuç

Sonuç olarak çalışmamızda, sepsis hastalarında yoğun bakıma giriş sırasında ölçülen yüksek prokalsitonin düzeyinin deliryum/koma gözlenmeyen gün sayısı ile ilişkisinin olduğunu gördük. Bulgularımız enflamasyonun, kritik hastalarda deliryum ve koma gelişiminde önemli rol oynadığını gösterdiğinden, akut beyin disfonksiyonunun enflamatuvar patofizyolojik mekanizmaları için ileri araştırmaların yapılması gereklidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ndan onam alındı (kabul numarası: 2013/98).

Hasta Onayı: Hastalardan veya yakın akrabalarından medikal kayıtların alınması ve çalışma protokolünün uygulanması ile ilgili gönüllü onam formu alındı.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Medikal ve Cerrahi Uygulama: G.O., F.E., Konsept: G.O., F.E., Dizayn: G.O., F.E., Veri Toplama veya İşleme: G.O., G.A., V.T., E.Ç., Analiz veya Yorumlama: G.O., A.A., F.E., Literatür Tarama: G.O., Yazan: G.O.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Bu çalışma İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir (proje no: 35165).