Derleme

Unutulan Elementin Bilinmeyen Mucizesi: “Magnezyum ve Immünite”

10.4274/tybdd.17894

  • Zerrin Demirtürk
  • Figen Esen

Gönderim Tarihi: 13.10.2015 Kabul Tarihi: 11.01.2016 J Turk Soc Intens Care 2017;15(2):47-52

Bu derleme magnezyumun pek çok kullanim alanina ek olarak kritik hastada enflamasyon sürecine etkisi, immün sisteme olan katkisini göstermeyi amaçlamistir. Magnezyum insan vücudunda ekstrasellüler alanda dördüncü sirada, intrasellüler olarak da ikinci olarak en sik bulunan katyonu olup; nükleik asit ve protein sentezi gibi birçok temel reaksiyonda enzim kofaktörü olarak rol almasi, hücre membran stabilizasyonunu saglamasi gibi görevleri göz önüne alindiginda son derece önemli bir elementtir. Diger pek çok elektrolite kiyasla en önemli özelligi immün sisteme ve canli immünitesine olan etkisidir. Yogun bakimda yatan immünosüpresif ya da immünokompetan olan her grup hastada magnezyum eksikligi desteklenmeli ve pek çok yararina ek olarak magnezyumun immmün sisteme katkisi akilda tutulmalidir.

Anahtar Kelimeler: Magnezyum, immünite, inflamasyon

Giris

Magnezyum (Mg) insan vücudunda ekstrasellüler alanda siklik açisindan dördüncü sirada, intrasellüler olarak ikinci siklikta bulunan bir katyondur. Nükleik asit ve protein sentezi gibi birçok temel reaksiyonda enzimlerin kofaktörü olarak rol alir. Hücre membran stabilizasyonunu saglamasi gibi görevleri göz önüne alindiginda son derece önemli bir elementtir (1). Diger pek çok elektrolite kiyasla en önemli özelligi immün sistem üzerine olan faydali etkileridir. Bu derleme, Mg’nin pek çok kullanim alanina ek olarak kritik hastada enflamatuvar sürece etkisi, immün sistem üzerine olan faydalarini tartismayi amaçlamistir.


Magnezyum ve Fizyolojik Özellikleri

Literatürde unutulan 5. element olarak tanimlanan Mg birçok reaksiyon ve olusumda ana elementtir. Hücre içinde nükleik asitlerin ve enerji üretiminde Adenozin trifosfatin (ATP) temel tasidir (2). Üç yüzden fazla enzimatik reaksiyonda kofaktör olan Mg çogunlukla ATP’nin kullanildigi enzimleri stabilize eder. Bu etkisini reaktif substratlara baglanip reaksiyonu hizlandirarak yapar. Bu nedenle ATP’nin gerekli oldugu glukoz tüketimi, protein, yag asidi, nükleik asit ve koenzimlerin sentezi ve kas kontraksiyonunda görev alir. Magnezyum, kas tonusunun regülasyonu, kalp ritmi, trombosit aktivasyonu sonrasi trombüs gelisimi, kalsiyum ve potasyumun transmembran tasinmasi gibi birçok kimyasal olay için önemli bir katyondur (3). Normal eriskinde %60’i kemikte, %30’u iskelet kasinda, %19’u yumusak dokuda ve %1’den azi da ekstrasellüler sivida yer almaktadir (4). Ekstrasellüler sividaki Mg primer olarak serum ve eritrositlerde bulunur (5). Serumdaki Mg toplam Mg’nin %0,03’üdür. Serum Mg’nin %60’i iyonize olarak, %7’si anyonlarla kompleks olusturmus sekilde, %33’ü proteine bagli olarak bulunur (Grafik 1). Biyolojik olarak aktif formu iyonize formudur. Plazmada toplam Mg miktari 1,7-2,4 (0,7-1,0 mmol/L) mg/dL’dir. Mg homeostazi baslica böbrek, kemik ve ince barsaklar tarafindan yürütülür. Mg baslica ileum ve kolondan emilir. Emilim pasif difüzyon ile olup, vücudun Mg durumuna bagli olarak, alimi azaldiginda emilimi artar, toplam Mg düzeyi yeterli oldugunda emilim yavaslar (6). Böbrekler Mg için çok önemli olup, normal sartlarda plazmadaki Mg’nin yaklasik %75’i glomerüllerde filtre olur, filtre olan miktarin yaklasik %95’i reabsorbe edilirken, sadece %3-5’i idrarla atilir (7,8). Mg eksikliginde, böbrekten atilimi azaltilir, fazlaliginda ise böbrekten atilim hizlanir. Atilim ve absorbsiyonun belirleyicisi çogunlukla plazma Mg düzeyidir.


Magnezyum ve Klinik Kullanim Alanlari

Magnezyum klinik pratikte pek çok alanda kullanilan bir ajandir. Baslica kullanim alanlari: 1. Analjezi ve Sedasyon N-Metil D-Aspartat (NMDA) antagonisti olmasi ve kalsiyumu antagonize ederek agriyi algilayan nosiseptif reseptörleri bloke etmesi sonucu analjezik etki olusturur. Medulla spinalis dorsal boynuzda yerlesmis NMDA reseptörlerini inhibe ederek enflamasyon ve periferik doku hasarina bagli santral hassasiyeti azaltir. Bu nedenle analjezik etkiyi arttirmada kullanilmistir (9). Intraoperatif anestezi ihtiyacini azaltmak amaciyla preoperatif ve intraoperatif Mg infüzyonu verilen randomize kontrollü bir çalismada Mg grubunda remifentanil, propofol ve veküronyum ihtiyacinin anlamli sekilde azaldigi gösterilmistir (10). Jinekolojik hasta grubunda agrinin degerlendirildigi bir çalismada; anestezi ihtiyaci disinda postoperatif morfin ihtiyacinin da azaldigi gösterilmistir (11). Bir baska çalismada torakotomi yapilan hastalarda postoperatif uygulanan Mg sülfat kullaniminin toplam morfin ihtiyacini azalttigi gösterilmistir (12). 2. Nöroprotektif Etkiler Bu etkilerin NMDA reseptörlerinin uyarici aminoasitler ile yarismali antagonist olmasi ve beyin ödemini azaltici etkisi nedeni ile oldugu düsünülmektedir (13). Mg’nin normal hücre fonksiyonlarinda oldugu gibi nöronlar üzerinde de hücre membran bütünlügü, Na-K gradyaninin devamliligi ve kalsiyum transportundaki etkileri göz önüne alindiginda nörolojik sisteme yönelik koruyucu etkileri mevcuttur (14). Esen ve ark.’nin (15) kafa travmali ratlarda yaptigi bir çalismada; Mg’nin kan beyin bariyerinin bütünlügünü korudugu, beyin ödemini azalttigi ve hizli bir nörolojik iyilesme sagladigi görülmüstür. Iskemi ile olusan glutamat salinimi ve kalsiyum bagimli enzimleri inhibe ederek uyarici etkiyi azalttigini düsündüren hayvan çalismalari da bulunmaktadir (16). 3. Kalp Üzerine Olan Etkiler Membran stabilize edici ve aterom olusumunu önlemesi, Mg’nin kardiyak olaylarda da kullanimina olanak tanimistir. Mg kalsiyum antagonisti oldugu için eksikliginde kalsiyum yükü artar. Bu durum endotel fonksiyonlarinda bozulmaya neden olur (17). Bu sebeple Mg miyokard enfarktüsü gibi kardiyak olaylarda koruyucu etkiye sahiptir (18). An ve ark. (19) stent implantasyonu yapilmis hastalarda majör kardiyak olay olusumu ile Mg düzeylerinin karsilastirildigi bir çalismada; düsük Mg degerlerinin sagkalimi anlamli düzeyde azalttigi ve miyokard enfarktüsü gelisimine neden oldugunu göstermislerdir. Mg’nin sik kullanim alanlarindan biri de, antiaritmik özelligidir. Mg kalsiyum ile membran baglanma noktalarinda yarisir. Bu sekilde kalsiyumun baglanmasini azaltir (20). Mg kalp kasi hücre membranlarinda bulunan Na-K ATPaz enziminin kofaktörüdür. Hücre membran potansiyalizasyonunda rol alan bu enzim Mg araciligi ile potasyumun hücre disina çikmasini önler. Böylece sinoatriyal nod, atriyoventriküler nodda elektriksel aktivite yavaslar ve ritim normale döner (21,22). Mg düzeyindeki azalma ile hücre disina daha fazla potasyum çikmasina ve sürekli depolarizasyona neden olur. Bu da aritmi gelisimini kolaylastirir (23). Düsük Mg degerlerinin atriyal fibrilasyon ve ani ölüm nedeni oldugunu gösteren yakin zamanda yapilmis çalismalar bulunmaktadir (24). 4. Astim Mg kalsiyum antagonisti olmasi nedeniyle düz kas hücrelerinin kontraksiyonunu inhibe eder ve bronkodilatatör etki gösterir. Astim ile ilgili bir meta analizde, intravenöz Mg verilmesinin bu hastalarda hastane kalis süresini azalttigi ve pik inspiratuar akimi arttirdigi gösterilmistir (25). Kokotajlo ve ark. (26) astim atagi ile basvuran pediatrik hasta grubunda Mg sülfat verilmesinin etkinlik ve güvenilirligini arastirdigi çok merkezli bir çalismada akut astim atagi ile gelen çocuklara öncelikle beta agonist-inhale steroid kombinasyon tedavisi verilmis, bu tedavinin yetersiz oldugu olgulara intravenöz steroid eklenmis. Mg sülfat kullaniminin güvenilirligini degerlendirmek için yan etkileri olusturmadan uygulanan infüzyon süresinin primer sonlanim noktasi oldugu çalismada, yogun bakim ihtiyaci olmasi, ilaca bagli yan etkiler sekonder etki olarak degerlendirilmis. Sonuçta Mg sülfat verilmesinin güvenli ve etkin oldugu ifade edilmistir (26). 5. Diyabet Çalismalarda Mg eksikliginin insülin direncini arttirdigi ve diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalik gelisimini kolaylastirdigi gösterilmistir (27). Diyabetik hastalarda sitozolik serbest Mg düzeyi siklikla düsük saptanmistir (28). Bir çalismada Mg replasmani yapilan diyabetik hastalarda insülin direncinde azalma ve metabolik sendrom olusumuna yatkinlik olusturdugu gösterilmistir (29). 6. Enflamasyonda Magnezyumun Rolü Enflamasyonda Mg’nin etkisini degerlendirmeden önce immün sisteme genel bir bakis faydali olacaktir. Immün sistem baslica iki ana sistemden olusmustur. Bunlar innate (dogal) ve adaptif (edinsel) immün sistemdir.


Innate (Dogal) Immün Sistem

Dogal bagisiklik mikroorganizmalara karsi konagi savunan ilk koruyucu mekanizmadir. Dogal bagisiklik saglikli bireylerde daima mevcut olup, enfeksiyon etkenlerinin girisini önlemek için hazirlanmis immünite basamagidir. Enfeksiyon etkenini hizla elimine eder ve girisi önler. Ilk basamak epitel bariyeri ve mukoza yüzeyinden salgilanan lizozim, IgA gibi sekresyonlar olup, mikroorganizma eger bu bariyeri asarsa, dogal bagisiklik sisteminin ana üyeleri olan hücresel elemanlari (dendritik hücreler, makrofaj ve nötrofiller gibi fagositik hücreler, dogal öldürücü hücreler) tarafindan yakalanir. Fagositik hücreler; dendritik hücreler, nötrofil ve makrofajlardir (Grafik 2). Tüm dogal immün sistem üyeleri mikroorganizmayi tanir ve reaksiyona girer. Mikroorganizmalara erken immün defansa ek olarak, adaptif sistemin enfeksiyon ajanina karsi savunma yanitini arttirir (30).


Adaptif (Edinsel) Immün Sistem

Adaptif immün sistem lenfositler ve onlarin ürünleri olan antikorlardan olusur. Lenfositler enfeksiyon ajanlari ve onlarin non-enfeksiyöz substratlari dahil olmak üzere birçok molekülü spesifik olarak taniyabilecek reseptörler olustururlar. Bu moleküller antijen olarak adlandirilir. Antijenlerin baglandigi ve tanimlandigi reseptörler T hücre yüzeyinde bulanan, antijene özgü T hücre reseptörleridir. Aslinda adaptif immün sistem bu fonksiyonu ile dogal immün sistemin üyeleri olan makrofajlarin daha etkin olarak mikroorgonizmalari elimine etmesini saglar. Bu immün cevap, iki sekilde gerçeklesir; birincisi “hümoral immünite” denen B hücrelerin ürettigi antikorlar tarafindan gerçeklesen seklidir. Antikorlar mukoza yüzeylerine ve dolasima salinir. Gastrointestinal ve respiratuar sistem gibi mukozal yüzeylerin oldugu alanlarda ve kandaki mikroorganizma ve onun toksinlerini yok eder. Diger mekanizma “hücresel immnünite” denen T lenfositler tarafindan gerçeklesen yanittir. Hücresel immünite mikroorganizma ile enfekte olan canli hücrelerin ortadan kaldirilmasinda etkindir. T lenfositler CD4+ helper ve CD8+ killer olarak iki alt gruba ayrilir. CD4+ T lenfositler salgiladiklari bir takim sitokinler araciligi ile makrofajlari aktive ederek, mikroorganizmalarin fagositozunu kolaylastirir. CD8+T lenfositleri ise enfekte konak hücrelerini özellikle viral ve tümoral hücreleri salgiladiklari perforin ve granzim gibi sitotoksik enzimler araciligi ile direk olarak lizise ugratir (31).


Enflamasyon

Enflamasyon vücudun zararli ajani ortadan kaldirmak için baslattigi bir savunma girisimidir (32). Bu süreç enfeksiyon, travma ya da hasara bagli olarak baslatilir. Enflamasyona pekçok mekanizma katilir. Immün sistem, nörohumoral sistem, koagülasyon sistemi bunlardan en önemlileridir. Baslica proenflamatuvar sitokinler; IL-1β, IL-6, IL-8, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α), IF-γ, PAF, soluble adhezyon molekülleri, kompleman aktivasyonu, isi sok proteinleri, pro-kalsitonindir. Nükleer faktör-kappa B (NF-κB) bu süreçte hücre içinde transkripsiyon faktörü olarak görev alir. Enflamasyon sürecinde ekspresyonu artar, proenflamatuvar sitokin, kemokin ve adhezyon moleküllerini kapsayan ürünlerin üretimi saglanir (33). Dogal bagisiklik sisteminin elemanlarindan olan Toll-like reseptörlerinin bakteriyel, viral ya da fungal antijenler tarafindan aktivasyonu ile NF-κB transkripsiyonu gerçeklesir. Bunun sonucunda Th1 tipi enflamatuvar sitokinler [IL-1,6, TNF-α, interferon-gama] salgilanarak enflamasyonla mücadele eden dogal ve edinsel immün sistemin hücreleri uyarilmis olur (34). High mobility group box protein 1 (HMGB-1) sepsis ve travmada artan bir baska geç salinimli sitokindir. Enflamasyonun geç dönem elemanlarindan olan HMGB1, hücre migrasyonunu, sitokin salinimini arttirir (35). Enflamasyon yanitini kontrol altinda tutmak için enflamatuvar hücreler anti-enflamatuvar sitokinleri (IL-4, IL-10) salgilar (36). Bu anti-enflamatuvar cevap “Kompensatuar anti-enflamatuvar cevap sendromu” [Compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)] olarak adlandirilir (37). Anti-enflamatuvar yanitta IL-4, IL-10 artar. Lenfosit apoptozisinde artis, TNF-α süpresyonu, sitokin üretiminde ve monositlerdeki insan lökosit antijeni ekspresyonunda azalma olur (38). Mg immünmodülatör özelligi olan bir elementtir. Immün yanit mekanizmalari ile iliskisi, enflamasyonun birçok asamasinda görülen etkisi uzun yillardir arastirilmaktadir. Tarihsel süreçte, bu konudaki çalismalar 1990’larda Weglicki ve ark.’nin (39) Mg eksikligi olan hamster ve ratlarda yaptigi bir seri arastirma ile baslamistir. Malpuech-Brugere ve ark. (40) 1998’de Mg’den fakir diyetle besledikleri ratlarda makroskopik olarak splenomegali, kulakta eritem, periferik vazodilatasyon oldugunu gözlemlemis, mikroskopik incelemede dalakta çok sayida makrofaj, CD8+ T lenfosit oraninda azalma ve mast hücre degranülasyonu oldugu gösterilmis, Mg’nin eksikliginin yetersiz immünite ile iliskili oldugunu düsünmüslerdir. Weglicki ve ark. (39) ve Kabashima ve ark. (41) gibi arastirmacilarin 2002’de hayvan modellerinde yaptiklari çalismalarda proenflamatuvar sitokinlerin bir nöropeptit olan substans P artisi ile birlikte Mg eksikliginde yüksek düzeylere ulastigini tespit etti. Mg’nin enflamatuvar yanitin pek çok basamaginda etkileri mevcuttur. Bu özelligi ile Mg anti-proenflamatuvar sitokindir. Inhibitör kappa B alfa (IκBα), NF-κB’yi inhibe ederek onun kontrolünü saglar. Mg IκBα düzeylerini arttirarak NF-κB inhibisyonu yapar. NF-κB inhibisyonu enflamasyonun kontrol basamaginin ana adimidir. Çünkü NF-κB sitokin üretimi ile olusan kritik bir yere sahiptir. Suzuki-Kakisaka ve ark. (42) yaptigi bir çalismada Mg replasmani ve fötal nöroprotektif etkiyi arastirdiklari bir çalismada; Mg verilmesi sonrasi monositlerdeki IκBα düzeylerinin arttigi ve NF-κB aktivasyonunda ve sitokin üretiminde azalma oldugu gösterilmistir. de Sousa Rocha ve ark. (43) preeklamptik ve kontrol gruplarindan olusan 36 kadin hastada yaptiklari bir çalismada; serum C-reaktif protein, IL-6 ve TNF-α düzeylerini karsilastirmis preeklamptik olan kadinlarda bu degerler yüksek bulunmustur. Bu çalismada Mg düzeyleri preeklamptik olanlarda yüksek bulunmus, bunun nedeninin de enflamasyona karsi kalsiyumu düsürmek, nötrofil aktivasyonunu ve sitokin üretimini azaltmak için Mg’nin anti-enflamatuvar yanit olarak yükselmesi oldugu ileri sürülmüstür (44). Lee ve ark.’nin (45) endotoksemi olusturdugu ratlarda yaptigi bir çalismada Mg uygulanmasi sonrasi doz bagimli olarak muhtemel NMDA reseptörleri ve L tip kalsiyum kanallari üzerinden olusan oksidatif stres, enflamatuvar yanit ve akut akciger hasarinin azaldigi gösterilmistir. Soliman ve ark.’nin (46) 446 hasta ile yaptiklari prospektif bir çalismada yogun bakimda kalis süresi boyunca hipomagnezemi gelisen hastalarda daha fazla septik sok gelistigi ve mortalitenin daha yüksek oldugu bulunmustur. Cojocaru ve ark. (47) akut bakteriyel enfeksiyonlar sonrasi sepsis gelisen hastalarda serum Mg düzeylerinde anlamli bir azalma oldugunu gözlemlemistir. Kronik enflamasyonda da Mg ayni etkilere sahiptir. Crohn hastaligi T hücre iliskili, kronik, otoimmün bir hastalik olup, dogal ve edinsel immün mekanizmalarin etkin rol aldigi enflamatuvar bir tablodur (48,49). Th1 iliskili sitokin ve özellikle INF-γ majör mediyatördür (50). Naser ve ark. (51), Mg ile Crohn hastaliginin iliskisini konu alan bir derlemede Mg’nin immünmodülatör ve sitokin antagonisti etkilerinin enflamasyonun pek çok ayaginda enflamasyonu azaltarak etkin oldugunu ifade etmislerdir. Yakin zamanda Mg’nin sepsis sonrasi gelisen immün yanita etkilerini arastiran pek çok çalisma yapilmistir. In vitro bir çalismada; lipopolisakkarid ile aktive edilmis makrofajlarda sekresyonunun Mg eksikliginde arttigi, diger yandan da, Mg replasmani ile inhibe oldugu ve bu proteinin sepsis siddeti ile korele kritik bir mediyatör oldugu ifade edilmistir (52,53).


Sonuç

Mg’nin immüniteye etkileri ile ilgili insan çalismalari oldukça sinirli olmakla birlikte, yeni klinik çalismalara ihtiyaç vardir. Yogun bakim hastalarinda yüksek düzeylerde Mg eksikligi oldugu ve bunun hasta mortalitesi, SOFA ve APACHE II degerlerini, hastane kalis süresini arttirdigi pek çok çalisma ile gösterilmistir. Yogun bakimda yatan immünsüpresif ya da immünkompetan olan her grup hastada Mg ve pek çok yararina ek olarak Mg’nin immün sisteme katkisi akilda tutulmalidir. Etik Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve Editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Konsept: F.E., Dizayn: Z.D., Veri Toplama veya Isleme: Z.D., Analiz veya Yorumlama: Z.D., F.E., Literatür Arama: Z.D., Yazan: Z.D. Çikar Çatismasi: Yazarlar tarafindan çikar çatismasi bildirilmemistir. Finansal Destek: Yazarlar tarafindan finansal destek almadiklari bildirilmistir.


1. Swaminathan R. Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev . 2003;24:0-47.

2. Toyoshima C, Mizutani T. Crystal structure of the calcium pump with a bound ATP analogue. Nature . 2004;430:0-529.

3. Aikawa J. Magnesium: its biologic signi?cance. Boca Raton, Fl: CRC Press. 0;0:0-0.

4. Elin RJ. Magnesium: the fifth but forgotten electrolyte. Am J Clin Pathol . 1994;102:0-616.

5. Maguire ME, Cowan JA. Magnesium chemistry and biochemistry. Biometals . 2002;15:0-203.

6. de Baaij JH, Hoenderop JG, Bindels RJ. Regulation of magnesium balance: lessons learned from human genetic disease. Clin Kidney J . 2012;5:0-15.

7. Elin RJ. Magnesium metabolism in health and disease. Dis Mon . 1988;34:0-166.

8. Saris NE, Mervaala E, Karppanen H, Khawaja JA, Lewenstam A. Magnesium: an update on physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta . 2000;294:0-1.

9. Koinig H, Wallner T, Marhofer P, Andel H, Hörauf K, Mayer N. Magnesium sulfate reduces intra-and postoperative analgesic requirements. Anesth Analg  . 1998;87:0-206.

10. Telci L, Esen F, Akcora D, Erden T, Canbolat A, Akpir K. Evaluation of effects of magnesium sulphate in reducing intraoperative anaesthetic requirements. Br J Anaesth . 2002;89:0-594.

11. Seyhan TO, Tugrul M, Sungur MO, Kayacan S, Telci L, Pembeci K, et al. Effects of three different dose regimens of magnesium on propofol requirements, haemodynamic variables and postoperative pain relief in gynaecological surgery. Br J Anaesth . 2006;96:0-247.

12. Ozcan PE, Tugrul S, Senturk NM, Uludag E, Cakar N, Telci L, et al. Role of magnesium sulfate in postoperative pain management for patients undergoing thoracotomy. J Cardiothorac Vasc Anesth . 2007;21:0-827.

13. McKee JA, Brewer RP, Macy GE, Phillips-Bute B, Campbell KA, Borel CO, et al. Analysis of the brain bioavailability of peripherally administered magnesium sulfate: A study in humans with acute brain injury undergoing prolonged induced hypermagnesemia. Crit Care Med . 2005;33:0-661.

14. Mirrahimi B, Mortazavi A, Nouri M, Ketabchi E, Amirjamshidi A, Ashouri A, et al. Effect of magnesium on functional outcome and paraclinical parameters of patients undergoing supratentorial craniotomy for brain tumors: a randomized controlled trial. Acta Neurochir (Wien) . 2015;157:0-985.

15. Esen F, Erdem T, Aktan D, Kalayci R, Cakar N, Kaya M, et al. Effects of magnesium administration on brain edema and blood-brain barrier breakdown after experimental traumatic brain injury in rats. J Neurosurg Anesthesiol . 2003;15:0-119.

16. Türkyilmaz C, Türkyilmaz Z, Atalay Y, Söylemezoglu F, Celasun B. Magnesium pre-treatment reduces neuronal apoptosis in newborn rats in hypoxia-ischemia. Brain Res . 2002;955:0-133.

17. Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Silver B, Bairey Merz CN, et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation . 2000;102:0-2353.

18. Amighi J, Sabeti S, Schlager O, Mlekusch W, Exner M, Lalouschek W, et al. Low serum magnesium predicts neurological events in patients with advanced atherosclerosis. Stroke . 2004;35:0-22.

19. An G, Du Z, Meng X, Guo T, Shang R, Li J, et al. Association between low serum magnesium level and major adverse cardiac events in patients treated with drug-eluting stents for acute myocardial. Plos One . 2014;9:0-0.

20. Ryan MF. The role of magnesium in clinical biochemistry: an overview. Ann Clin Biochem . 1991;28:0-19.

21. Dyckner T, Wester P. Intra-/extracellular shifts of potassium after the administration of Mg in patients with cardiovascular diseases. Magnesium . 1983;3:0-339.

22. Thel MC, Armstrong AL, McNulty SE, Califf RM, O’Connor CM. Randomised trial of magnesium in in-hospital cardiac arrest. Lancet . 1997;350:0-1272.

23. White RE, Hartzell HC. Magnesium ions in cardiac function. Regulator of ion channels and second messengers. Biochem Pharmacol . 1989;38:0-859.

24. Khan AM, Lubitz SA, Sullivan LM, Sun JX, Levy D, Vasan RS, et al. Low serum magnesium and the development of atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. Circulation . 2013;127:0-33.

25. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, Bota GW, Camargo CA Jr. Intravenous magnesium sulfate treatment for acute asthma in the emergency department: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med . 2000;36:0-181.

26. Kokotajlo S, Degnan L, Meyers R, Siu A, Robinson C. Use of intravenous magnesium sulfate for the treatment of an acute asthma exacerbation in pediatric patients. J Pediatr Pharmacol Ther . 2014;19:0-91.

27. Barbagallo M, Dominguez LJ, Galioto A, Ferlisi A, Cani C, Malfa L, et al. Role of magnesium in insulin action, diabetes and cardio-metabolic syndrome X. Mol Aspects Med . 2003;24:0-39.

28. Kolterman O, Gray R, Griffin J, Burstein P, Insel J, Scarlett J, et al. Receptor and postreceptor defects contribute to the insulin resistance in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest . 1981;68:0-957.

29. Moslehi N, Vafa M, Rahimi-Foroushani A, Golestan B. Effects of oral magnesium supplementation on inflammatory markers in middle-aged overweight women. J Res Med Sci . 2012;17:0-607.

30. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Basic immunology: functions and disorders of the immune system: Elsevier Health Sciences. 0;0:0-0.

31. Adkinson Jr NF, Bochner BS, Burks AW, Busse WW, Holgate ST, Lemanske Jr RF, et al. Middleton&rsquos allergy: principles and practice: Elsevier Health Sciences. 0;0:0-0.

32. Marshall JC. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Critical Care Med . 2001;29:0-99.

33. Lawrence T. The nuclear factor NF-&kappaB pathway in inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol . 2009;1:0-0.

34. Lorne E, Dupont H, Abraham E. Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine? Intensive Care Med . 2010;36:0-1826.

35. Yu Y, Tang D, Kang R. Oxidative stress-mediated HMGB1 biology. Front Physiol . 2015;6:0-0.

36. Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA . 2011;306:0-2594.

37. Bone RC. Sir isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med . 1996;24:0-1125.

38. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med . 2003;348:0-138.

39. Weglicki WB, Phillips TM, Mak IT, Cassidy MM, Dick BF, Stafford R, et al. Cytokines, neuropeptides, and reperfusion injury during magnesium deficiency. Ann N Y Acad Sci . 1994;723:0-246.

40. Malpuech-Brugere C, Kuryszko J, Nowacki W, Rock E, Rayssiguier Y, Mazur A. Early morphological and immunological alterations in the spleen during magnesium deficiency in the rat. Magnes Res . 1998;11:0-161.

41. Kabashima H, Nagata K, Maeda K, Iijima T. Involvement of substance P, mast cells, TNF-&alpha and ICAM-1 in the infiltration of inflammatory cells in human periapical granulomas. J Oral Pathol Med . 2002;31:0-175.

42. Suzuki-Kakisaka H, Sugimoto J, Tetarbe M, Romani AM, Ramirez Kitchen CM, Bernstein HB. Magnesium sulfate increases intracellular magnesium reducing inflammatory cytokine release in neonates. Am J Reprod Immunol . 2013;70:0-213.

43. de Sousa Rocha V, Della Rosa FB, Ruano R, Zugaib M, Colli C. Association between magnesium status, oxidative stress and inflammation in preeclampsia: A case-control study. Clin Nutr . 2015;34:0-1166.

44. Sugimoto J, Romani AM, Valentin Torres AM, Luciano AA, Kitchen CMR, Funderburg N, et al. Magnesium decreases inflammatory cytokine production: a novel innate immunomodulatory mechanism. J Immunol . 2012;188:0-6338.

45. Lee CY, Jan WC, Tsai PS, Huang CJ. Magnesium sulfate mitigates acute lung injury in endotoxemia rats. J Trauma . 2011;70:0-1177.

46. Soliman HM, Mercan D, Lobo SS, Melot C, Vincent JL. Development of ionized hypomagnesemia is associated with higher mortality rates. Crit Care Med . 2003;31:0-1082.

47. Cojocaru IM, Cojocaru M, Tanasescu R, Iacob SA, Iliescu I. Changes of magnesium serum levels in patients with acute ischemic stroke and acute infections. Rom J Intern Med . 2009;47:0-169.

48. Romagnani P, Annunziato F, Baccari MC, Parronchi P. T cells and cytokines in Crohn&rsquos disease. Curr Opin Immunol . 1997;9:0-793.

49. Zorzi F, Monteleone I, Sarra M, Calabrese E, Marafini I, Cretella M, et al. Distinct profiles of effector cytokines mark the different phases of Crohn&rsquos disease. PLoS One . 2013;8:0-0.

50. Strober W, Zhang F, Kitani A, Fuss I, Fichtner-Feigl S. Proinflammatory cytokines underlying the inflammation of Crohn&rsquos disease. Curr Opin Gastroenterol . 2010;26:0-310.

51. Naser SA, Abdelsalam A, Thanigachalam S, Naser AS, Alcedo K. Domino effect of hypomagnesemia on the innate immunity of Crohn&rsquos disease patients. World J Diabetes . 2014;5:0-527.

52. Liu Z, Chang Y, Zhang J, Huang X, Jiang J, Li S, et al. Magnesium deficiency promotes secretion of high-mobility group box 1 protein from lipopolysaccharide-activated macrophages in vitro. J Surg Res . 2013;180:0-310.

53. Liu Z, Zhang J, Huang X, Huang L, Li S, Wang Z. Magnesium sulfate inhibits the secretion of high mobility group box 1 from lipopolysaccharide-activated RAW264.7 macrophages in vitro. J Surg Res . 2013;179:0-189.