Giriş
Bakterilerin antibiyotiklere direnç geliştirmesi dünya genelinde giderek büyüyen mortalite ve morbiditeyi artıran ciddi bir sorundur (1). Özellikle önemli nozokomiyal enfeksiyon etkenleri arasında yer alan Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ve Acinetobacter baumannii bakterilerinin antibiyotik direncinin çok hızlı yayılması, invaziv girişimlerin, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımının, hasta ve sağlık personeli temas sıklığının daha fazla görüldüğü yoğun bakım üniteleri (YBÜ) gibi yüksek riskli bölümler açısından yoğun bir tehdit oluşturmaktadır (2). Sık karşılaşılan enfeksiyon etkenleri ve direnç özellikleri bölgeler, hastaneler hatta aynı hastanede farklı yoğun bakım ünitelerinde dahi farklılık gösterebilir. Klinisyene yol göstermesi açısından YBÜ’lerden izole edilen bakteriler ile bunların antibiyotik direnç profillerinin değişik zamanlarda belirlenmesi ve antibiyotik kullanma alışkanlıklarının bu veriler ışığında tekrar gözden geçirilmesi önemlidir.
Bu çalışmada Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi’nde takip edilen hastaların, kan ve endotrakealaspirat (ETA) örneklerinde üreyen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ve Acinetobacter baumannii bakterilerinin antibiyotik duyarlılıkları belirlenerek, başarılı ampirik tedavi modellerinin oluşturulması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Yılda ortalama 550 hastanın yattığı, 12 adet üçüncü basamak yatak kapasitesine sahip Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi’nden 1 Ocak 2013-30 Ağustos 2017 tarihleri arasında hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarına toplam 4862 kan ve ETA örneği gönderilmiştir. Kültürler hastaların taşikardi, taşipne, hipotermi, hipertermi, lökositoz veya lökopeni kriterlerden iki veya daha fazlasına sahip olduğu dönemde alınmıştır. Ayrıca mümkün olduğu kadar antimikrobiyal tedaviye başlamadan önce, eğer hasta antibiyotik kullanıyor ise son antibiyotik yapılmadan hemen önce alınmasına dikkat edilmiştir. Kan kültürü alınırken kan alınacak bölge merkezden başlayıp çevreye doğru dairesel hareketlerle ya da yukardan aşağıya doğru antiseptik solüsyonla ile silinerek yaklaşık 2-3 cc kan alınmıştır. ETA kültürleri alınmadan önce hastaların vücut ısısı, lökosit sayısı ve morfolojisi, trakeal sekresyon miktarı ve karakteri, PaO2/FiO2 değerleri, pulmoner infiltrasyon varlığı ve pulmoner infiltrasyonda ilerleme olup olmadığı değerlendirildi. Kültürler aspirasyon sondasının ucu hiçbir yere temas ettirilmeden sonda yardımıyla entübasyon tüpü ya da trakeostomi kanülünden alındı. Bulguları enfeksiyonla uyumlu olan ve ETA kültüründe üreme tespit edilen hastalar çalışmaya dahil edildi.
Hastalardan ilk izole edilen suş, calışmaya alınırken aynı hastaya ait mükerrer izolatlar calışma dışı tutuldu Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ve Acinetobacter baumannii üremesi saptanan 135 örneğin kültür ve antibiyogram sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi.
Anti-Pseudomonas penisilinler (piperasilin-tazobaktam, seftazidim, sefepim), karbapenem (imipenem ve meropenem), aminoglikozid (gentamisin ve amikasin vb.) ve florokinolon (siprofloksasin ve levofloksasin) grubu antibiyotiklerden en az 3 gruba dirençli olanlar çok ilaca dirençli suşlar olarak tanımlanmıştır (3).
Çalışma Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (2018/49).
İstatistiksel Analiz
Sonuçlar SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 21 programıyla istatistiksel olarak değerlendirilmiştir. Tanımlayıcı değerler sayı (n), yüzde (%), ortanca (medyan) olarak belirtildi. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Pearson ki-kare testi kullanıldı. Sürekli değişkenler normal dağılıma uymadığı için Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı ve p<0,05 değerleri anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular
Bu çalışmada, kültürlerinde Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ve Acinetobacter baumannii üremesi tespi edilen, yaş ortancaları 17 ay (7-112) olan 65’i (%63,6) erkek, 56’sı (%36,4) kız toplam 111 hastadan gönderilen 135 örnek retrospektif olarak incelendi. İzole edilen mikroorganizmaların klinik örneklere göre dağılımları Tablo 1’de gösterilmiştir. Kan kültüründe üreme tespit edilen 4 hastanın aynı zamanda ETA kültüründe Pseudomonas aeruginosa, 4 hastada Acinetobacter baumannii, 3 hastada ise Klebsiella pneumonia üremesi tespit edildi.
Çalışmaya dahil edilen hastaların 50’si (%45) solunum sıkıntısı, 22’si (%20) nörolojik hastalıklar, 13’ü (%12) hematolojik-onkolojik hastalıklar, 8’i (%7) kardiyolojik hastalıklar nedeniyle, 18 (%15) hasta ise diğer hastalık tanılarıyla ünitemizde izlenmekteydi. Elli iki hasta mekanik ventilatör desteği aldı ve hastaların mekanik ventilatör gün sayısı 18 (10-41gün) olarak hesaplandı.
Hastalar antibiyotik kullanımlarına göre değerlendirildiğinde 30 hastanın (%27) tekli, 45 hastanın (%40) ikili 36 hastanın ise (%33) üç ve daha fazla antibiyotik kullandığı tespit edildi.
Amikasin direnç oranı en düşük antibiyotik olarak görülürken (%23,7), sefepim, seftazidim, meropenem, siprofloksasin ve gentamisin direnç oranları sırasıyla %49,6, %53,7, %62,2, %46,7 ve %60 olarak saptandı. Direnç oranları mikroorganizmalara göre ayrı ayrı değerlendirildiğinde ise antibiyotikler içerisinde amikasinin tüm bakteriler için en düşük dirence sahip antibiyotik olduğu görüldü. Amikasin direnci Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ve Klebsiella pneumoniae için sırasıyla %5,9, %64,3 ve %4 olarak tespit edilmiştir. Örneklerden izole edilen bakteriler ve direnç durumları Tablo 2, Tablo 3 ve Tablo 4’te gösterilmiştir.
Çok ilaca dirençli Pseudomonas aeruginosa oranı %36,8 olarak bulunurken, bu oranın Klebsiella pneumoniae %60’a, Acinetobacter baumannii için ise %83,3’e, yükseldiği görülmüştür.
Mikroorganizmaların hastaların yoğun bakım yatışı sırasındaki ortaya çıkış süreleri değerlendirildiğinde Pseudomonas aeruginosa için 13 (8-27) gün, Acinetobacter baumannii için 21 (14-46) gün, Klebsiella pneumoniae için ise 15 (9-34) gün olduğu tespit edildi ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,574).
Tartışma
Dirençli hastane enfeksiyonlarının en sık görüldüğü yerler YBÜ’dür. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin ampirik olarak yaygın kullanımı dirençli mikroorganizmaların baskın hale gelmesine sebebiyet vermekte ve klinisyenlerin tedavi seçeneklerini giderek azaltmaktadır. Bu yüzden YBÜ’de yatan hastalarda üreyen bakterilerin antibiyotik duyarlılıklarının önceden bilinmesi ve doğru ilaç seçimine yardımcı olması açısından çalışmamızın önemli olduğunu düşünmekteyiz.
Doğada yaygın olarak bulunan Pseudomonas aeruginosa yüksek mortaliteyle ilişkili kan akımı enfeksiyonlarının önemli nedenlerinden birisidir (4). Özellikle enfeksiyonu izleyen ilk 3-5 gün içerisinde mortalitenin yüksek olması nedeniyle uygun ampirik antimikrobiyal tedavinin hızlıca başlanması önerilmektedir (5). Gerek direnç gelişme riskini azaltması gerekse elde edilen sinerji nedeniyle günümüzde Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde tek ilaçla tedavi yerine kombine antimikrobik tedavi tavsiye edilmektedir (6). Bu amaçla en sık kullanılan antimikrobiyaller antipsödomonal penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler, kinolonlar ve aminoglikozidler olarak sıralanabilir (7). Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarında beta-laktam türü ilaçlar ile yapılan tedavide günümüzde karşılaşılan en önemli sorun beta-laktamaz üretimine bağlı direnç gelişmesidir (8). Önceki çalışmalarda, incelenen örneklere ve antibiyotik kullanım politikalarına göre değişebilen duyarlılık oranları bildirilmiştir. Gur ve ark. (9) yaptığı sürveyans çalışmasında piperasilin-tazobaktam %18,1 direnç oranı ile ülkemizde en etkili antipsödomonal ilaç olarak bulunmuştur. YBÜ’lerin izole edilen suşlarla yapılan çalışmalarda ise Sirin ve ark. (10) bu oranı %52, Alışkan ve ark. (11) %16 Yüce ve ark. (12) ise %88 olarak bildirmişlerdir. Çalışmamızda piperasilin-tazobaktam toplam direnç oranı %35,2, 2013-2015 ve 2016-2017 yıllarında ise sırasıyla %24,4 ve %58,3 olarak bulundu. Yıllar arasında ki göreceli direnç artışı istatistiksel olarak anlamlıydı. Direnç oranındaki bu artışın hastanemizde ampirik tedavide piperasilin-tazobaktamın yoğun kullanımıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür.
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarında tercih edilen diğer beta-laktam antimikrobiyaller sefepimin ve seftazidim (12). Literatürde seftazidim için %9,9 ile %87,4, sefepim için ise %30,2 ile %84,9 arasında değişen direnç oranları bildirilmiştir (13-15). Çalışmamızda seftazidim için direnç oranı %33,8, sefepim için ise %19,1 olarak bulunmuştur. Elde edilen bu veriler neticesinde sefepim ve seftazidimin hastanemizde Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde piperasilin-tazobaktama göre daha iyi bir seçenek olacağı düşünülebilir.
Hastane enfeksiyonlarının bir diğer önemli nedeni Acinetobacter türleridir. Bakterinin karbapenemler dahil bir çok antibiyotiğe dirençli olması önemli bir sorundur (16). Bu durum YBÜ’de yatan hastalar için ciddi tehdit oluşturmaktadır. Acinetobacter suşlarında beta-laktam anti¬biyotiklere karşı direnç beta-laktamaz üretimi, beta-laktam antibiyotiğin dış membran porinle¬rinden girişinin azalması ve penisilin bağlayan proteinlerde değişiklik sonucu meydana gelmektedir (17). Sefepim ve seftazidim, Acinetobacter türlerinin tedavisinde sıklıkla kullanılan beta-laktam anti¬biyotiklerdendir. Literatürde sefepim ve seftazidim için %90’ın üstünde direnç oranlarını gösteren çalışmalara rastlanmaktadır (16). Çalışmamızda sefepim için %81, seftazidim için ise %83,3 gibi yüksek direnç oranları tespit edilmiştir. Çalışmamız ilerleyen yıllarda ülkemiz için ciddi sorunlara yol açacağı öngörülen Acinetobacter türlerinin hastanemiz açısından da dikkat edilmesi gereken bir durum olduğunu göstermiştir (18). Ancak uygulanan antibiyotik politikaları neticesinde 2013-2015 ve 2016-2017 yılları arasında direnç oranlarının istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azaldığı tespit edilmiştir.
Karbapenemler bakteriyel dirence karşı geliştirilmiş ve spektrumu en geniş antibiyotiklerden biridir. Yanlış ve kontrolsüz kullanımları dirençli suşların seçilmesine ve tedavi zorluklarına yol açmaktadır. Son zamanlarda Acinetobacter, Pseudomonas ve Klebsiella türlerinde karbapenemaz enzimindeki artış, bu ilaçlara karşı olan direnci artırmıştır. Ülkemizde Acinetobacter, Pseudomonas ve Klebsiella karbapenem direnç oranlarının gösterildiği çalışmalarda sırasıyla Yüksek ve ark. (19) %66, 7-72, 7-28,7, %67-65-8 Ertürk ve ark. (20) %92-21-0 Kiremitçi ve ark. (21) %59,7-48, 2-0 Küçükbayrak ve ark. (22) ise direnç oranlarını %25-88,9 olarak bildirmişlerdir. Çalışmamızda bu oranlar Acinetobacter için %78, Pseudomonas için %64 Klebsiella için ise %28 olarak bulunmuştur. Ünitemizde gösterilen direnç oranlarındaki yükseklik, ampirik tedavide bu ilaçları kullanmaya karar verirken daha dikkatli olmamız gerektiğini göstermektedir.
Son yıllarda özellikle çoğul dirençli Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii suşlarının tedavisinde aminoglikozidler, karbapenemler ile kombine olarak kullanılmaktadır (23). Amikasin, aminoglikozit modifiye edici enzimlerden daha az etkilendiği için grubun diğer üyelerine kıyasla daha nadir direnç gelişmektedir (7). Çalışmamızda Pseudomonas aeruginosa suşlarında gentamisin ve amikasin direnci sırasıyla %45,6-5,9, Acinetobacter baumannii suşlarında 83,3-64,3, Klebsiella pneumoniae suşlarında %60-4 olarak bulunmuştur. Bu açıdan bakıldığında hastanemizin verileri ülkemiz ve dünyadan alınan direnç verileri ile uyumludur (24,25). Sonuçlarımız özellikle Pseudomonas aeruginosa ve Klebsiella pneumoniae suşlarında amikasinin önemli bir alternatif olduğunu göstermektedir.
Çalışmamızın Kısıtlılıkları
Her ne kadar üreyen mikroorganizma sayılarımızın az olması ve minimal inhibitör konsantrasyon değerlerinin verilememesi çalışmamızın kısıtlılığı olarak görülebilse de, verilerimizin YBÜ’de üreyen mikroorganizmalar ve antibiyotik direnç durumları konusunda bir fikir verebileceği kanaatindeyiz.
Sonuç
Çalışmamız hastane enfeksiyonlarına yol açan Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ve Klebsiella pneumoniae suşlarının ampirik antibiyotik tedavisine başlarken, amikasinin iyi bir seçenek olabileceğini göstermektedir. Ayrıca yüksek karbapenem direnç oranları enfeksiyonların tedavisinde ileriye dönük endişeleri beraberinde getirmektedir. Bu yüzden karbapenem kullanmaya karar verirken daha dikkatli olunmalıdır.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (2018/49).
Hasta Onayı: Retrospektif çalışmadır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazar Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.D., S.Ö., Konsept: A.D., H.K., Dizayn: A.D., A.U.K., Veri Toplama veya İşleme: A.D., B.N.A., Analiz veya Yorumlama: A.D., B.N.A., Literatür Arama: A.D., S.Ö., Yazan: A.D.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.