Giriş

Yoğun bakım ünitesinde koronavirüs hastalığı-2019 (COVİD-19) ilişkili solunum yetmezliği nedeniyle mekanik ventilasyon desteğinde takip edilen hastaların, COVİD-19 ilişkili olmayan akut solunum yetmezlikli diğer hastalara benzer şekilde mekanik ventilasyon desteğinin planlanması gerektiği, Surviving Sepsis Campaign panelinde önerilmiştir (1). COVİD-19 hastalarının büyük bölümü (%67-85) Berlin kriterlerine (2) göre akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) nedeniyle yoğun bakım ünitesine kabul edilmiştir (3,4). Ancak COVİD-19 ilişkili ARDS, şiddetli hipoksemi görülse de genellikle normale yakın solunum sistemi kompliyansı olan spesifik bir hastalık olarak karşımıza çıkmıştır (5). Normal kompliyans ve ciddi hipoksemi, normal ARDS hastalarında neredeyse hiç görülmez. ARDS ve kompliyans açısından COVİD-19 ARDS’li hastalar ciddi farklılık göstermektedir (6).

Araştırmacılar, COVİD-19 ilişkili ARDS’nin enfeksiyonun şiddeti, konağın enfeksiyona yanıtı, fizyolojik rezerv, varolan ko-morbiditeler, hipoksemiye reaksiyon ve enfeksiyonun süresiyle ilişkili olarak iki farklı akciğer tutulumu ile karşımıza çıkabileceğini ortaya koydular. Tip light (L) düşük elastans (yani yüksek kompliyans), düşük ventilasyon/perfüzyon oranı, düşük akciğer ağırlığı ve düşük recruitment manevrasına cevap verebilirlik ile karakterize edildi. Tip high (H) ise yüksek elastans, yüksek sağdan sola şant, yüksek akciğer ağırlığı ve yüksek rekrutman manevrasına cevap verebilirlik ile tanımlandı (7).

ARDS’li hastalar için, mekanik ventilasyon stratejisi ve sonuçları henüz tam olarak bilinemezken, COVİD-19 ARDS’li hastalarda tanımlanan bu iki farklı fenotipte mekanik ventilasyon stratejisinin nasıl olması gerektiği hakkında da henüz yeterli yayın bulunmamaktadır.

Çalışmamızda solunum yetmezliği nedeniyle mekanik ventilasyon desteğinde takip edilen COVİD-19 ilişkili ARDS hastalarında mekanik ventilasyon uygulamaları ve sonuçları değerlendirilmiştir.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Protokolü

Retrospektif planlanan çalışma, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Klinik Araştırma Etik Kurul onayı sonrası (karar no: 2021/270, tarih: 20.05.2021) üniversite hastanesi 20 yataklı 3. düzey yoğun bakım ünitesinde 2021 Ocak ve 2021 Haziran tarihleri arasında takip edilen hasta verilerinin incelenmesi ile gerçekleştirildi.

Hastalar

On sekiz yaş üzeri, Berlin kriterlerine göre ARDS kabul edilen polimeraz zincir reaksiyonu sonucuna göre COVİD-19 (+) hastalar çalışmaya dahil edildi, 18 yaşından küçük hastalar, bilinen kronik akciğer hastalığı ya da göğüs deformitesi bulunan, travma sonrası yada acil cerrahi sonrası muhtemel COVİD-19 ilişkili ARDS’den bağımsız akciğer veya solunum sistemi kompliyansını etkileyebilecek yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalar, terminal kanser hastaları, strok ya da intrakraniyal kanama sonrası yoğun bakım ünitesine kabul edilen COVİD-19 (+) hastalar, ARDS nedeniyle ekstrakorporeal membran oksijenasyonu ihtiyacı bulunan hastalar, yoğun bakıma kabul sonrası ilk 24 saat içinde ölen ve palyatif bakım hastaları çalışma dışı bırakıldı.

Hastaların medikal tedavi desteği, gelişen sekonder enfeksiyon ve alınan örneklerde üreyen mikroorganizma kültür sonuçlarına, serum C-reaktif protein (CRP), ferritin, D-dimer, prokalsitonin sonuçları ve klinik takip verileri değerlendirilerek düzenlenmiştir.

Kliniğimizde mekanik ventilasyon desteği, ilk kabul sonrası SpO₂, arter kan gazı değerleri ve koruyucu mekanik ventilasyon stratejisine göre düzenlenmektedir. Buna göre tidal volüm (VT): 6-8 mL/kg, plato basıncı <28 cmH₂O, ekspirasyon sonu pozitif basınç (PEEP): SpO₂, 6-8 mL VT sağlayan pressure support (PS) ve buna göre plato basıncı <28 cmH₂O olacak şekilde ayarlanmaya çalışılmaktadır. Solunum frekansı dakika ventilasyonu ve PaCO₂ değerine göre, basınç-senkronize aralıklı zorunlu ventilasyon (P-SIMV) mod, GE Carescape R860 mekanik ventilatör ile sağlanmaktadır. Kontrol akciğer direkt grafisi ve 30 dakika sonra alınan arter kan gazı, SpO₂ değerine göre mekanik ventilatör desteği revize edilerek takip ve tedavi süreci düzenlenmiştir.

Yoğun bakım takip sürecinde SpO₂ en az %92 olacak şekilde FiO₂ ve PEEP desteği sağlandı. SpO₂ değerine göre PEEP desteği, PS sonucu VT =6-8 mL/kg’yi sağlayan ve plato basıncı <28 cmH₂0 olacak şekilde düzenlendi. Eğer PEEP desteği ile hedef SpO₂ sağlanamazsa FiO₂<%60’a kadar oksijen desteği artırıldı. PaCO₂ <55 mmHg olacak şekilde dakika ventilasyon düzenlendi. Yüksek PEEP gereksinimi olan ve plato basıncı <28 cmH₂0 olacak şekilde VT 6-8 mL/kg sağlanamaması durumunda oto-PEEP oluşturmayacak inspirasyon/ekspirasyon oranı ayarlanarak solunum frekansı arttırıldı ve hedef PaCO₂ değeri için dakika ventilasyonu düzenlendi. PaO₂/FiO₂<150 mmHg olan hastalara 8-11 saatlik aralarla prone pozisyonu ile mekanik ventilasyon desteğine devam edildi.

Veri Yönetimi

COVİD-19 ilişkili ARDS’li hastalar ilk yoğun bakım kabul sonrası P-SIMV modda; Cstat = tidal volüm/(plato basıncı - PEEP) formülü ile hesaplanan statik kompliyans, ARDS fenotipi açısından tip H (Cstat <40 mL/cmH₂O), tip L (Cstat ≥50 mL/cmH₂O) ve tip intermediate (Int) (40≤ Cstat <50 mL/cmH₂O) olarak üç gruba ayrıldı (8).

Hastaların ilk kabulündeki Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi-II (APACHE-II) skoru, günlük Sıralı Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skoru, COVİD-19 enfeksiyonu için belirlenen hastalık şiddeti ve gelişebilecek komplikasyonları öngörebileceği düşünülen D-dimer, ferritin, CRP, beyaz kan hücresi (WBC), prokalsitonin değerleri, mekanik ventilatör parametreleri, oksijen satürasyon yüzdesi, kan gazı değerleri, COVİD-19 nedeniyle aldığı tedavi rejimi ve süresi, inotrop ihtiyacı, mekanik ventilasyona bağlı kaldığı süre, yoğun bakım süresi, taburculuk şekli (şifa, mortalite), yoğun bakım ünitesinde gelişen organ yetmezlikleri, gelişen komplikasyonlar retrospektif olarak değerlendirildi.

Sonuçlar

Mekanik ventilasyon desteğinin farklı COVİD-19 ARDS fenotiplerinde, mekanik ventilasyon süresine etkisi birinci sonuç; mekanik ventilasyon desteğinin yoğun bakım süresi ve mortalite üzerine etkileri ise ikincil sonuçlar olarak belirlendi.

İstatistiksel Analiz

Veriler, IBM SPSS V21.0 (IBM, New York, ABD) kullanılarak analiz edildi. Normal dağılıma uygunluk tüm hastalar için Kolmogorov-Smirnov testi, alt grup normallik analizleri ise Shapiro-Wilk testi ile incelenmiştir. Üç fenotipik grup arasındaki, kategorik değişkenler ki-kare testi (Pearson chi-square testi) ile, sürekli değişkenler ise Kruskal-Wallis H testi ile değerlendirildi. Mortalite için bağımsız risk faktörlerinin incelenmesinde binary lojistik regresyon analizi kullanıldı.

Subgrup analizlerinde, mekanik ventilasyon desteğinin, mekanik ventilasyon ve yoğun bakım süresine etkisi basit doğrusal regresyon analizi ile, mortalite üzerine etkisi ise Mann-Whitney U testi ile değerlendirildi. Tüm testler için p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.

Bulgular

COVİD-19 nedeniyle solunum yetmezliği gelişen ve yoğun bakım ünitesinde takip edilen 118 hastadan 47’si çalışma protokolüne uygun bulunarak çalışmaya dahil edildi (Şekil 1). İnvaziv mekanik ventilatör desteğinde takip edilen çalışma hastalarının COVİD-19 ARDS fenotipi açısından %72,3 tip H, %23,4 tip L, %4,3 tip Int olduğu görüldü. Hastaların demografik verileri, sistemik hastalıkları, yoğun bakım kabulündeki ARDS şiddeti, COVİD-19 enfeksiyonu ile mortalite arasında önceki çalışmalara göre (9) ilişkilendirilen laboratuvar değerleri, APACHE-II ve ortalama SOFA skorları Tablo 1’de özetlenmiştir.

Hastaların yoğun bakım ünitesinde takipleri sürecinde mekanik ventilatör parametrelerinin ortalama değerleri, prone pozisyon ihtiyacı ve kullanılan medikal tedaviler Tablo 2’de özetlenmiştir. Prone pozisyonu uygulanan hastalar ile uygulanmayan hastalar arasında mekanik ventilasyon süresi (p=0,148), yoğun bakım süresi (p=0,161) ve mortalite (p=0,668) oranı benzerdi. Grup içi analizlerinde de prone pozisyonunun tip H ve tip L fenotiplerinde mekanik ventilasyon süresi (p=0,302 ve 0,788), yoğun bakım süresi (p=0,493 ve 0,412) ve mortaliteyi (p=0,656 ve 0,125) etkilemediği görüldü.

Çalışmaya dahil edilen tüm hastalarda en sık tercih edilen mekanik ventilatör modunun P-SIMV modu olduğu (%55,3), bu modu sırasıyla havayolu basıncı tahliye ventilasyonu (airway pressure release ventilation - APRV) (%23,4), devamlı pozitif hava yolu basıncı (%17) ve hacim-SIMV (%4,3) modlarının takip ettiği görüldü.

APRV modunda uygulanan yüksek basınç düzeyi, çalışma hastalarında ortalama PEEP düzeyini artırdığı ve ortalama PEEP (cmH₂O) [ortalama ± standart sapma (SS)] düzeyinin, 13,08±8,27 olduğu tespit edildi. APRV uygulanan hastalar değerlendirme dışı bırakıldığında, hastaların ortalama PEEP (cmH₂O) (ortalama ± SS) değeri 8,72±2,27 olarak kaydedilmiştir. APRV modunda uygulanan yüksek basınç değeri tüm hastaların ortalama sürüş basıncı (driving pressure) değerinin de düşük hesaplanmasına neden olabileceği düşünülmüştür. Hastaların sürüş basıncı (cmH₂O) (ortalama ± SS) düzeyi 15,08±7,35 iken APRV uygulanan hastalar değerlendirme dışı bırakıldığında sürüş basıncı değerinin (cmH₂O) (ortalama ± SS) 18,62±3,60 olduğu görülmüştür. APRV uygulanan hastalar değerlendirme dışı bırakıldığında COVİD-19 ARDS fenotipi açısından uygulanan mekanik ventilatör parametreleri Tablo 3’te özetlenmiştir.

Çalışmaya dahil edilen 47 hastanın ortalama mekanik ventilasyon süresinin (saat) (ortalama ± SS) 204,5±139,2, yoğun bakım süresinin (gün) (ortalama ± SS) 9,6±6,6, mortalite oranının ise %70,2 olduğu görüldü. COVİD-19 ilişkili ARDS fenotipi açısından ortalama mekanik ventilasyon sürelerinin (saat) (ortalama ± SS) tip H (218,8±145), tip L (161,4±117,6), tip Int (84±50) (p=0,255); yoğun bakım sürelerinin (gün) (ortalama ± SS) tip H (10,7±7,1), tip L (7,6±4,8), tip Int (3,5±2,1) (p=0,157) ve mortalite (%) oranlarının tip H (70,6), tip L (63,6), tip Int (100) (p=0,583, Şekil 2) benzer olduğu tespit edildi.

COVİD-19 ilişkili ARDS fenotiplerinde, mortalite ile sürüş basıncı düzeyi arasında istatistiksel ilişki yoktu. Ancak, mortalite oranının, APRV uygulanan hastalar değerlendirme dışı bırakıldığında (uygulanan yüksek basıncın, sürüş basıncı düzeyini etkilemesi nedeniyle) sürüş basıncı düzeyi ile ilişkili olduğu görüldü (p=0,023).

Subgrup analizine tip Int (n=2) grubu, hasta sayısının az olması nedeniyle dahil edilmedi. Tip H fenotipe sahip hastalarda mekanik ventilasyon desteğinde uygulanan PEEP (p=0,128), sürüş basıncı (p=0,377), FiO₂ (p=0,233), solunum frekansı (p=0,078) ile mekanik ventilasyon süresi arasında ilişki yoktu. Tip L fenotipe sahip hastalarda da mekanik ventilasyon desteğinde uygulanan PEEP (p=0,407), sürüş basıncı (p=0,291), FiO₂ (p=0,246), solunum frekansı (p=0,636) ile mekanik ventilasyon süresi arasında ilişki olmadığı tespit edildi. Tip H ve tip L fenotiplerinde yoğun bakım süresi ile PEEP (p=0,135 ve 0,298), sürüş basıncı (p=0,362 ve 0,264), FiO₂ (p=0,117 ve 0,197) ve solunum frekansı (p=0,084 ve 0,454) arasında ilişki gösterilemedi. Mekanik ventilasyon desteği tip H ve tip L fenotiplerinde [(PEEP: p=0,684 ve 0,180), (sürüş basıncı: p=0,133 ve 0,849), (FiO₂: p=0,213 ve 0,487), (solunum frekansı: p=0,646 ve 0,394)] mortaliteyi etkilemedi. Çalışmamızda tüm hastalar için mortaliteyi etkileyen faktörler Tablo 4’te özetlenmiştir. Bu faktörlerin grup içi analizlerinde ise mortaliteyi etkilemediği tespit edildi (p>0,05).

Tartışma

Çalışmamızda her üç fenotipte uygulanan mekanik ventilasyon desteğinin, mekanik ventilasyon süresi, yoğun bakım süresi ve mortalite üzerine etkisinin olmadığı görüldü.

Tip H fenotipe sahip hastalarda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da mekanik ventilasyon ve yoğun bakım süresi, tip L ve tip Int’den daha uzundu. Bazı yazarlar tanımlanan bu farklı fenotipleri hastalığın seyri sırasında oluşan akciğer hasarı ile açıklamakta ve tip H’nin aslında tip L’nin ilerlemiş formu olabileceğini öne sürmektedir (6). Tip H fenotipinde görülen uzun mekanik ventilasyon ve yoğun bakım süresi, hastalığın akciğer üzerinde daha uzun süre etki göstermesi nedeni ile açıklanabileceğini düşündürmüştür. Gattinoni ve ark. (10) da COVİD-19 ARDS hastalarında başlangıçta akciğer kompliyansının korunmasına rağmen hipoksi görüldüğünü, hastalığın ilerleyen seyrinde ise hastaların bir kısmında akciğer kompliyansının azalabildiğini bildirmişlerdir. Çalışmamızda tip H fenotipine sahip hastaların daha fazla olduğunu gördük. Bu hastalarımızın ilerleyen dönemde yoğun bakım ünitesine kabulleri sonucu COVİD-19 pnömonisinin tip L’den tip H formuna dönüşme olasılığı nedeniyle meydana gelmiş olabilir.

2012 Berlin tanımına göre ARDS bilateral akciğer opasiteleri, kardiyojenik bir neden veya aşırı sıvı yüklenmesi ile tam olarak açıklanmayan akut hipoksi (PaO₂/FiO₂ oranı <300 mmHg) durumudur (2). Berlin tanımlamasında ARDS hastalarında akciğer kompliyansı herhangi bir sınıflama için dikkate alınmamaktadır. Ashbaugh ve ark. (11) tarafından 1967 tarihli orijinal ARDS tanımında, incelenen 12 hastanın tümünde akciğer kompliyansı 20 mL/cmH₂O’dan azdı. Yaygın görüş ARDS hastalarında azalmış kompliyans beklentisi olsa da bu netlik kazanamamıştır. Çalışmamızda ortalama Cstat (mL/cmH₂O) (ortalama ± SS)=42,8±30,2 bulunmuş, COVİD-19 ARDS hastalarında yapılan çalışmalar ile benzer olduğu görülmüştür (12-14). Her üç fenotipte de Cstat azalsa da, azalan kompliyans ile PaO₂/FiO₂ oranı arasında anlamı ilişki gösterilememiştir.

Kronik akciğer hastalıkları, ARDS gibi birçok faktör akciğer kompliyansını etkileyebilir (15). Yüksek vücut kitle indeksi (VKİ) bulunan, COVİD-19 ilişkili ARDS’li hastalarda yapılan çalışmalar bu hastaların gerekli tidal volüm ve ventilasyonu sağlayabilmek için daha yüksek basınç desteği, daha yüksek PEEP’ye ihtiyaç duyduğunu ve artan VKİ ile akciğer kompliyansının azaldığı göstermişlerdir (16,17). Demografik veriler ve Cstat karşılaştırıldığında çalışmamızda da tip H fenotipindeki hastaların diğer iki fenotipe göre daha yüksek VKİ’lerinin olduğu görülmüştür.

COVİD-19 ARDS’sinde akciğer hasarı doğrudan viral hasar, trombotik, inflamatuar reaksiyonlar ve konak savunma yanıtı sonrasında gelişmektedir (18). Enflamasyon açısından hiperenflamatuvar ve hipoenflamatuvar ARDS fenotip modelleri de tanımlanmıştır (19). COVİD-19 enflamatuvar alt fenotipleri ile, ARDS kompliyans fenotipleri arasında ilişki olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Çalışmamızda enflamasyon belirteçleri olan ve çalışmalarda da mortalite ile ilişkilendirilen (13,20-23) WBC, CRP, ferritin ve D-dimer düzeyleri ile COVİD-19 kompliyans fenotipleri arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Hastaların klinik takipleri, enflamatuvar belirteçleri doğrultusunda düzenlenen interlökin 1 ve interlökin 6 blokör tedavilerinin de benzer olması, her üç fenotip gelişiminde immün reaksiyon ile ilişki olmadığını düşündürmüştür.

Bilgisayarlı tomografi bulgularına göre üç fenotip tanımlanan [tip 1: Subplevral bölgede fokal tutulum (tip L), tip 2: Homojen olmayan şekilde dağılmış atelektazi ve peri-bronşiyal opasiteler (tip Int), tip 3: Düzensiz yaygın tutulum (tip H)] COVİD-19 ilişkili ARDS hastalarında, mekanik ventilasyon stratejisinin tip 1 hastalarında 6 mL/kg VT, orta düzey PEEP, tip 2 hastalarında yüksek PEEP, tip 3 hastalarında ise 6 mL/kg tidal volüm ve uygun PEEP stratejisi önerilmiştir (24). Çalışmamızda da ilk kabul sonrası P-SIMV mekanik ventilasyon modunda tüm hastalarımızı koruyucu mekanik ventilasyon stratejisine göre solunum desteği sağladık. Sonraki arter kan gazı PaO₂, PaCO₂, pH, SpO₂ değerlerine ve koruyucu mekanik ventilasyon stratejisine göre mekanik ventilatör desteğimizi revize ettik. COVİD-19 ARDS Cstat ilişkili üç alt fenotipte de kan gazı değerlerine göre mekanik ventilatör basınçları, frekans ve FiO₂ (%) ihtiyacı arasında anlamlı fark olmadığını gördük. Her üç fenotipte de mekanik ventilasyon stratejisi sonrası PaO₂/FiO₂ değerine göre prone pozisyon ihtiyacı açısından da anlamlı fark yoktu. Tip H ARDS fenotipli hastalarda istatistiksel olarak anlamlı fark olmasa da diğer iki fenotipe göre APRV modunun daha sık kullanıldığı görüldü. APRV modunda uygulanan yüksek basınç desteği, PEEP ve driving pressure düzeyini etkileyebileceğinden APRV uygulanmayan hastalarda da her üç fenotipte mekanik ventilatör parametreleri arasında istatistiksel fark yoktu.

COVİD-19 ARDS hastalarında koruyucu mekanik ventilasyon stratejisinin mortaliteyi azalttığı ve önceki çalışmalara benzer sürüş basıncı ile mortalite arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (8,25,26). Çalışmamızda her üç fenotip için mekanik ventilasyon stratejisi ile mortalite arasında herhangi bir ilişki gösteremesek de tüm çalışma hastalarında önceki çalışmalara benzer şekilde, ancak APRV modu uygulanan hastalar değerlendirme dışı bırakıldığında sürüş basıncı ile mortalite arasında ilişki olduğunu gördük.

Çalışmanın önemli kısıtlılıkları mevcuttur. Çalışma az sayıda hasta ile retrospektif planlanmış ve üç fenotipte hasta sayılarının benzer olmaması çalışmanın istatistiksel olarak gücünü azaltmıştır. Ayrıca hastaların yoğun bakım ünitesine ilk kabul edildikleri mekanik ventilatör değerlerine göre Cstat belirlenmiş ve fenotip sınıflaması yapılmıştır. COVİD-19 ARDS fenotiplendirmesinde tanımlanan ventilasyon perfüzyon oranları ve akciğer ağırlıkları (6) dikkate alınmadan fenotip sınıfları belirlenmeye çalışılmıştır. Elde edilen veriler ile mekanik ventilatör parametrelerinin ilişkisi geriye dönük incelendiğinden standardize edilemez.

Sonuç

Görebildiğimiz kadarıyla çalışmamız haricinde literatürde, COVİD-19 ilişkili ARDS hastalarında akciğer kompliyansını etkileyebilecek diğer nedenleri dışlayarak yapılan kompliyans ve mekanik ventilatör stratejisini inceleyen başka çalışma yoktur. Bu nedenle verilerimizin, COVİD-19 ARDS ilişkili fenotiopler ve mekanik ventilasyon ilişkisini doğru yansıtabileceğini düşünüyoruz. Çalışmamızda her üç fenotipte de mekanik ventilasyon stratejisinin mekanik ventilasyon ihtiyacı, yoğun bakım süresi ve mortalite üzerine anlamlı etkisini gösteremedik. Verilerimiz Surviving Sepsis Campaign panelinde önerilen COVİD-19 ARDS hastalarında mekanik ventilasyon stratejisini desteklemektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Ondokuz Mayıs Üniversitesi Klinik Araştırma Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (karar no: 2021/270, tarih: 20.05.2021).

Hasta Onamı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: Ö.K., Dizayn: Ö.K., Veri Toplama veya İşleme: S.K., A.Y., F.Ü., Analiz veya Yorumlama: Ö.K., A.Y., F.Ü., Literatür Arama: Ö.K., S.K., A.Y., Yazan: Ö.K., F.Ü.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.