Giriş

Koronavirüs hastalığı-2019 (COVİD-19), şiddetli akut solunum yetmezliği sendromu koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) etkenine bağlı gelişen (1), asemptomatik, hafif üst solunum yolu enfeksiyonu gibi hafif tablolarla başlayıp, solunum yetmezliğinin eşlik ettiği ağır viral pnömonilere varan, geniş spektrumlu bir hastalıktır (2). COVİD-19, Mart 2020’de Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından pandemi olarak ilan edildiği günden beri dünyada ölüm ve hastalığa neden olmaktadır ve hızla yayılmaya devam etmektedir (3). COVİD-19 hastalarının hastaneye yatış oranı, yoğun bakım ihtiyacı ve mortalitesi yüksektir (4). Son epidemiyolojik veriler, şiddetli COVİD-19 hastalarının ölüm oranının, şiddetli olmayan COVİD-19 hastalarından daha yüksek olduğunu göstermektedir (5). Şiddetli COVİD-19’a ilerleme riski yüksek olan hastaların erken tespiti, uygun destekleyici tedavi ile ölüm oranının azalmasına, gereksiz ve uygunsuz sağlık hizmeti kullanımını azaltacaktır. Ne yazık ki hastalığın tanısında hızlı, kolay ve güvenilir bir test bulunamamıştır.

COVİD-19 hastalığına, çoğunlukla lökopeni, lenfopeni ve bazen trombositopeni eşlik eder (6). Artan D-dimer ve azalan lenfosit sayısı kliniğin kötüleşmesi, yoğun bakım ihtiyacı ve mortalite artışıyla ilişkilidir (7). Bu belirteçler bizim için önemli olmakla birlikte daha fazla prognostik belirtece ihtiyacımız vardır.

Tam kan sayımının bir bileşeni olan ve hücresel hacim varyasyonunu yansıtan kırmızı kan hücresi dağılım genişliğinin (RDW), çeşitli hastalıklarda artmış morbidite ve mortalite riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (8). RDW, eritrosit kan hücresi (RBC) boyut ve hacim değişkenliğini gösteren, anizositozu (9) işaret eden, basit ve ucuz bir parametredir (10). Klinikte sıklıkla aneminin tanısı, tipi ve derinliğinin belirlenmesinde kullanılmaktadır (11).

Yüksek RDW; kalp hastalığı, akciğer hastalığı, sepsis, grip, kanser ve tüm nedenlere bağlı mortalite için artan risk ile ilişkilidir (12). Yüksek RDW; kalp yetmezliği, koroner arter hastalığının şiddeti, viral hepatit, birçok ileri evre kanser, diyabet, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, inme, anemi ve diğer birçok durumun gelişimi için artan morbidite ile ilişkilidir (13). RDW, yeni ve bilinmeyen bir hastalık için yararlı olabilecek genel kantitatif risk sınıflandırması sağlama potansiyeline sahip, spesifik olmayan hastalık belirteci gibi görünmektedir.

RDW-katsayı değişimi,  eritrosit hacim dağılımının standart sapmasının (RBC-SS), ortalama eritrosit hacmine (MCV) bölünmesi ve yüzde elde etmek için 100 ile çarpılmasıyla hesaplanır (14). (RBC-SS) / (MCV) ´ 100

COVİD-19 ilişkili RDW değişikliği için spesifik mekanizma veya mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır (15). Retikülositlerin dolaşıma salınmasıyla sonuçlanan herhangi bir işlem RDW’de artışa neden olmaktadır. COVİD-19 hastalarında RDW yüksekliği, proenflamatuvar faktörlerle yakından ilişkilidir. Proenflamatuvar sitokinler, kırmızı kan hücrelerinin yarı ömrünü azaltabilir ve kırmızı kan hücrelerinin morfolojisini değiştirebilir. Enflamasyon, kırmızı kan hücrelerinin olgunlaşmasını geciktirebilir, retikülositozun up-regülasyonu ve çok sayıda retikülositin periferik dolaşıma salınmasına neden olarak RDW’nin artmasına yol açmaktadır (16). Oksidatif stres, RDW mortalite ilişkisine katkıda bulunan faktör olabilir (17). Mekanik ventilasyon ve akut akciğer hasarı olan hastalarda oksidatif stres, kırmızı kan hücrelerinin ömrünü kısaltabilen reaktif aktif oksijen serbest radikallerine neden olmaktadır ve böylece genç hücrelerin dolaşıma salınmasını teşvik etmektedir (18).

Bu çalışmada COVİD-19 pnömonili hastaların yoğun bakım ihtiyacı ve mortalite oranlarını, ucuz ve erişilebilir olması nedeniyle; RDW değeri ile takip etmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamıza, Gaziosmanpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul onayı ile (karar no: 75, tarih: 01.06.2020) 1 Nisan ve 31 Mayıs 2020 tarihleri arasında, yoğun bakım ünitesinde yatan ağır COVİD-19 pnömonili ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PZR) (+) hastalar (n=162) ve serviste yatan hafif COVİD-19 pnömonili RT-PZR (+) hastalar (n=163) ile sağlıklı bireyler (COVİD-19 hastalık öyküsü olmayan, sağlık çalışanları) (n=162) dahil edildi. Dosya taraması yapılarak, hastaların hastaneye başvuru sırasında alınan ilk hemogramlarından, hemoglobin (HGB; g/dL), beyaz kan hücresi (WBC; x10³/µL), RBC (x10³/µL), ortalama hücresel hacim MCV (fL) ve RDW (%) değerleri, retrospektif olarak değerlendirildi, üç grup karşılaştırılarak, mortalite üzerine etkisi belirlendi.

COVİD-19 Enfeksiyonunun Tanı ve Tedavisi Kılavuzu’na göre (27 Mayıs 2021 COVİD-19 Rehberi), T.C. Sağlık Bakanlığı Bilimsel Danışma Kurulu tarafından yayınlanan (19):

Hafif olgular: Hastaların hafif klinik semptomları olduğu ve pnömoninin görüntüleme bulgularının olmadığı olgular olarak sınıflandırıldı.

Orta olgular: Hastalarda ateş, solunum yolu semptomları ve pnömoninin görüntüleme bulguları olan olgular olarak sınıflandırıldı.

Ağır olgular: Ateş ve solunum yolu enfeksiyon bulguları olan hastada; 1- solunum sayısı >30/dk, 2- ağır solunum sıkıntısı (dispne, ekstra solunum kaslarının kullanımı), 3- oda havasında oksijen satürasyonu <90 (oksijen alan hastada PaO₂/FiO₂ <300) 4- COVİD-19 pnömonisinin karakteristik göğüs bilgisayarlı tomografi bulgusu olan (bilateral lobüler tarzda, periferik yerleşimli, yaygın yamalı buzlu cam opasiteler), 5- mekanik ventilasyon ihtiyacı, 6- şok, 7- akciğer yetmezliği dışındaki organ yetmezliği nedeniyle yoğun bakım ünitesinde takibi gerekli olan olgular olarak sınıflandırıldı.

İstatistiksel Analiz

Çalışmanın istatistiksel hesaplamasında SPSS Statistics for Windows, version 17.0 kullanılmıştır. Çalışma öncesinde bağımsız 3 grubun RDW ölçümleri arasındaki farkın orta etki büyüklüğünde (d=0,30) Tek-Yönlü Varyans analizi çift taraflı hipotez kontrolü için örneklem büyüklüğü hesaplanmıştır ve her bir gruba 146 kişinin alınmasının uygun olacağı bulunmuştur. Sürekli ölçüm biçiminde elde edilen değişkenlerin dağılımlarının incelenmesi için Shapiro-Wilk normallik testinden faydalanıldı. Dağılım varsayımınn sağlanması durumuna göre bağımsız iki grubun kıyaslanmasında Student’s t-testi ve Mann-Whitney U testi kullanılırken, ikiden fazla grubun karşılaştırılması için ise Tek-Yönlü Varyans analizi ve Kruskal-Wallis testleri uygulandı. Tek-Yönlü varyans analizi ve Kruskal-Wallis testleri için gruplar arasındaki farkın anlamlı bulunması durumunda, farklılığı yaratan grupların tespiti için çoklu karşılaştırma testlerinden (sırasıyla Bonferroni ve Dunn) yararlanıldı. Kategorik değişkenlerin dağılımları ki-kare ve Fisher’ın Exact testi ile değerlendirildi ve elde edilen sonuçlar sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma - medyan (minimum-maksimum), kategorik değişkenler için ise frekans dağılımları ve yüzdelikler kullanılarak özetlendi. Mortaliteye etkili risk faktörlerini belirlemek için tek değişkenli analiz sonuçlarına göre anlamlı bulunan değişkenler çoklu lojistik regresyon analizi başlangıç modeline dahil edildi ve Bacward LR metoduyla gerçekleştirilen analiz sonucunda, modelde kalan değişkenler olasılık oranları, %95 güven aralıkları ve ilgili p değerleri ifade edildi. Çalışmamızda istatistiksel anlamlılık sınırı p<0,05 olarak alındı.

Bulgular

Çalışmaya yoğun bakım ünitesinde yatan ağır COVİD-19 pnömonili, serviste yatan hafif COVİD-19 pnömonili ve sağlıklı bireyler (COVİD-19 pnömoni öyküsü olmayan, sağlık çalışanları) olmak üzere 487 hasta dahil edildi. Ağır pnömonili, hafif pnömonili ve sağlıklı bireylerin medyan yaş değerleri arasında fark gözlendi (64/58/32; p<0,001) (Tablo 1). Ağır pnömonili ve hafif pnömonili hastaların medyan yaş değerleri benzer iken, kontrol grubu medyan yaş değeri daha düşük idi (Tablo 1). Cinsiyet dağılımına bakıldığında; her üç grup benzer bulundu (p=0,062). Ağır pnömonili hastaların, hafif pnömonili hastaların ve sağlıklı bireylerin hematolojik parametrelerine bakıldığında HGB medyan değerleri arasında anlamlı bir fark saptandı (p<0,001) (Tablo 1). Hafif pnömonili ve sağlıklı bireyler de RBC ortalama değerleri benzer iken ağır pnömonilerde RBC değeri diğer iki gruptan düşük bulundu (p<0,001) (Tablo 1). Bu da, hastalığın eritrositlerin yarılanma ömrünü kısalttığını veya üretimlerini baskıladığını göstermektedir. Ağır pnömonili hastaların, hafif pnömonili hastaların ve sağlıklı bireylerin WBC ve RDW medyan değerleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptandı (p<0,001) (Tablo 1).

Mortaliteye göre gruplar karşılaştırılığında COVİD-19 hastalığından ölen ve sağ kalan hastaların yaş ortalamaları arasında anlamlı fark saptandı (66,23±13,30/47,73±18,95; p<0,001) (Tablo 2). COVİD-19 hastalığından ölen hastaların yaş ortalaması daha yüksek idi. COVİD-19 hastalığından ölen ve sağ kalan hastaların hematolojik parametreleri karşılaştırıldığında HGB, RBC, WBC, RDW değerleri arasında anlamlı bir fark saptandı (p<0,001) (Tablo 2).

Mortaliteye etkili risk faktörlerinin araştırıldığı çoklu lojistik regresyon analizi sonuçları incelendiğinde yaş bakımından düzeltilmiş bir modelle Backward LR opsiyonu kullanılarak elde edilen sonuçlara göre RDW değerinin mortalite üzerine etkili olmadığı görülmüştür (Tablo 3). Ayrıca yaş, HGB, WBC ve COVİD-19 pozitifliğinin mortalite üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001) (Tablo 3).

Tartışma

Çalışmada, RDW değerinin; COVİD-19 hastalığı nedeniyle yoğun bakım ihtiyacı olan ağır pnömonili hastaların tespiti ve mortaliteyi belirlemedeki yeri değerlendirilmiştir. Çalışmanın sonucunda, RDW ile mortalite arasında ilişki bulunmamıştır.

Devam eden COVİD-19 pandemisi, solunum desteği ve yoğun bakım gerektiren ciddiyet düzeyine ilerlemesi nedeniyle, hastane yatakları için önemli talebe yol açarak dünya çapında birçok sağlık hizmeti sistemi aşmıştır (20). Sınırlı sağlık hizmeti kaynakları ile hasta yönetimini iyileştirmek için doğru ve zamanında prognostik bilgiye ihtiyaç duyulmaktadır (1). Bu nedenle, düşük invazivlik, yüksek verim ve hızlı geri dönüş ile karakterize edilen prognostik laboratuvar testlerinin varlığı, diğer tanısal araştırmalarla karşılaştırıldığında, risk sınıflandırması için oldukça değerli araçlar olabilir (21). Hastanede yatan hastalarda rutin olarak bakılan tam kan sayımı analizlerindeki RDW değeri bu nedenle klinisyenler için ek maliyet olmadan kullanılabilir.

Gong ve ark. (5) yaptıkları çalışmada, şiddetli COVİD-19’a ilerleme riski yüksek olan olguların erken tespiti için etkili bir model oluşturmayı amaçlamışlar ve RDW’nin şiddetli COVİD-19 için önemli bir prognostik belirteç olduğunu bulmuşlardır. Sharma ve ark. (22) RDW ve mortalite arasında anlamlı bir ilişki olmadığı sonucuna varmışlardır. Bizim çalışmamızda bu sonucu doğrulamaktadır. RDW’nin COVİD-19 enfeksiyon şiddeti ve mortalitesini tahmin etmedeki duyarlılığı ve özgüllüğü, çalışmalar arasında farklılık göstermektedir. Hastaların klinik veya demografik özellikleri çalışma sonuçlarındaki farklılıklara sebep olabilmektedir. RDW’nin COVİD-19’da prognostik biyobelirteç olarak değerlendirilmesi için mevcut protokollerin standardizasyonunun fayda sağlayabileceğini düşünüyoruz.

SARS-CoV-2 ağırlıklı olarak solunum yolu patojeni olmasına rağmen, çok fazlı ve çok faktörlü bir bozukluk olarak ilerler ve akciğer tutulumuna daha sonra sistemik bir immünoenflamatuvar reaksiyon, immünotromboz durum eşlik eder, akciğer ve çoklu organ hasarı oluşur. Yoğun bakım kabul oranındaki farklılıklar toplumların demografik özellikleri, yoğun bakıma kabul kriterleri gibi faktörler ile ilişkilidir. 11 Şubat 2022 tarihi itibariyla resmi olarak DSÖ tarafından kayıt altına alınmış 404.910.528 COVİD-19 olgusu ve 5.783.776 üzerinde mortalite bildirilmiştir (23). Bazick ve ark. (17), 51.785 kritik hasta üzerinde yaptıkları çalışmada RDW artışının, yoğun bakımda takip edilen hastaların 30, 90, 365 günlük mortalitesinin, hastane içi mortalitesinin ve kan dolaşımı enfeksiyonunun önemli bir belirteci olduğunu bulmuşlardır.

Kritik hastalıklarla ilgili ilk çalışma, 2010 yılında Çin’de 602 hastadan oluşan bir kohort çalışmasında gerçekleştirildi ve RDW’nin yoğun bakım ünitesinde mortalite ile ilişkili olduğu bulundu (24). Artan RDW, proenflamatuvar sitokinlerin, kemokinlerin, oksidatif stres kombinasyonunun varlığını yansıtır.

Yüksek RDW, viral hastalığın şiddeti için bir belirteç olarak önerilmiştir (25). Bununla birlikte, viral enfeksiyonların yüksek RDW’yi indüklediği kesin mekanizma belirsizliğini korumaktadır. Viral enfeksiyon NF-kB’i ve daha sonra enflamasyonu başlatan ve kronik enflamasyona ilerleyen diğer immün faktörleri aktive eder. Viral kaynaklı kronik enflamasyon, eritrosit olgunlaşmasını bozar ve eritropoezde değişikliklere ve eritropoietin hormonunun yetersiz üretilmesine yol açar, bu nedenle RDW seviyeleri ile viral enfeksiyonların şiddeti arasındaki pozitif korelasyondan sorumlu olması muhtemeldir. Viral hastalıklarda RDW’nin prognostik değerinin altında yatan mekanizmaları bulmak için daha ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Foy ve ark.’nın (1) COVİD-19 nedeniyle hastaneye yatırılan 1.641 yetişkin hastayı içeren kohort çalışmasında, hastaneye yatış sırasında ve hastanede kalış sırasında ölçülen RDW’nin, mortalitede istatistiksel olarak anlamlı artışla ilişkilendirmişlerdir. RDW’nin, hastanede yatan COVİD-19 hastalarının risk sınıflandırmasında faydalı olabilecek rutin bir laboratuvar testi olduğunu düşünmüşlerdir.

COVİD-19 hastalarında, düşük HGB seviyeleri ve patolojik olarak artmış ferritin seviyeleri aneminin varlığını göstermektedir (26). HGB konsantrasyonu, kanın oksijen taşıma kapasitesinin en önemli belirleyicilerinden biridir. COVİD-19 hastalarında, özellikle komplikasyon ve ölüm riski taşıyan popülasyonlarda düşük HGB, hastaların enfeksiyon sırasında hipermetabolik durumlar nedeniyle oksijen için artan periferik doku taleplerini desteklemek için azalmış HGB kapasitesini gösterebilir (27). Bizim çalışmamızda da yoğun bakım yatışı yapılan şiddetli COVİD-19 hastalarında düşük HGB seviyeleri gözlenmiştir. Taneri ve ark. (27) yaptıkları meta-analizde orta dereceli olgularla karşılaştırıldığında, şiddetli COVİD-19 olgularında daha düşük HGB, MCV ve daha yüksek ferritin ve RDW elde etmişlerdir.

Solunum yetmezliği, COVİD-19 hastalarında ölümlerin önde gelen nedenidir (28). İleri yaş ve erkek cinsiyetin ölümle ilişkili olduğu bulunmuştur (29). Bizim çalışmamızda da, ileri yaş ve erkek cinsiyetin kötü prognoz göstergesi olduğu bulunmuştur.

Sonuç

Yoğun bakım üniteleri, şiddetli COVİD-19’a ilerleme riski olan hastaların yakından izlenmek üzere takip edildiği yerlerdir. Yoğun bakım yataklarına talep oldukça fazladır. COVİD-19 hastalığının teşhisi ve prognozu; hızlı ve doğru bir şekilde gerçekleştirilebilirse, hastalığın morbiditesi ve mortalitesi azaltılabilir. Hemogram gibi ucuz ve kolay testlerin COVİD-19’da kullanılabilmesi hastalığın takibi açısından fayda sağlayabilecektir. Sonuç olarak çalışmamızda hemogram değerlerinden HGB, RBC, WBC ile mortalite ilişkisi gösterilmiş, RDW değerininin mortalite üzerine etkisi saptanmamıştır. Ancak bu konu üzerinde yapılacak prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Çalışmamızın bazı sınırlamaları vardır; çalışmamız retrospektif bir çalışma ve yaş dağılımının gruplar arasında standardizasyonu sağlanamadığından, RDW’nin mortalite üzerine etkisi çoklu lojistik regresyon analizi ile değerlendirilmiştir. Çalışmada RDW’nin COVİD-19 hastalarının mortalitesi üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır ancak bu konuda yapılacak randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma, Gaziosmanpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: 75, tarih: 01.06.2020).

Hasta Onamı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ü.A.T., Konsept: A.V., Ü.A.T., Dizayn: A.V., Ü.A.T., Veri Toplama veya İşleme: A.V., Analiz veya Yorumlama: A.V., Ü.A.T., Literatür Arama: A.V., Ü.A.T., Yazan: A.V., Ü.A.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.