Giriş

Aralık 2019’da Çin’in Wuhan eyaletinden başlayıp tüm dünyaya yayılan Koronavirüs ailesinden ağır akut solunum yolu yetersizliği sendromu koronavirüsü-2 (SARS-CoV-2) virüsü, yüz binlerce insanın ölümüne neden oldu. Bu virüse bağlı ortaya çıkan pnömoniden çok sayıda insan etkilendi ve halen etkilenmeye de devam etmektedir. Virüse karşı spesifik bir ilaç ve aşı bulanamadı. Bazı insanlarda hastalık asemptomotik geçirilirken bazılarında ise yoğun bakımda (YB) tedavi gerektirecek kadar progresif seyretmektedir. Bu sürecin başından itibaren, ülkemizde Sağlık Bakanlığı’nca yayınlanan kılavuzlar eşliğinde pandemi süreci yönetilmeye devam etmektedir. Bu kılavuzlarda önerilenlerin yanında literatürlerden de destek alınarak birtakım tedaviler kullanıldı (1).

İmmün plazma tedavisi (İPT), yaklaşık 100 yılı aşkın süredir kullanılmış ve tıp tarihinde yerini almış bir tedavidir. Herhangi bir hastalığa yakalanan kişi hastalıkla savaşmak için vücudunda antikor üretir. Hastalığı geçirmiş ve iyileşmiş kişilerden toplanan antikor içeren kanın hasta kişiye verilerek tedavi edilmesi öngörülmektedir (2).

COVID-19 pandemisinde aşı ve spesifik tedavinin olmaması nedeni ile İPT tedavisi YB’deki hastalar için umut olmuştur.  

Destekleyici tedaviler içinde vitamin C, metilprednizolon n-asetil sistein gibi antioksidan, immünosüpresif ve antienflamatuvar özellikleri olan ajanları sayabiliriz (3-5).

Bu çalışmada Mart-Temmuz 2020 döneminde YBÜ’de takip ettiğimiz hastaların rutin tedavilerinin yanında immünplazma ve destekleyici tedavinin morbidite ve mortalite üzerine olan etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntemler

Sağlık Bakanlığı Bilimsel Araştırma Kurulu ve Yerel Etik Kurulu’nun onayı (no: 2020/148) alınarak, COVID-19 pandemisinde YBÜ’de takip edilen erişkin hastalar çalışmaya dahil edildi. COVID-19 tanısı kesinleşmeyen, beyin ölümü gelişen, YB’de 24 saatten kısa süre kalan, İPT verilmeyen ve gebe hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Retrospektif olarak taranan hasta dosyalarından hasta karakteristikleri (yaş, cinsiyet, kan grubu, ek hastalıklar) ve mortalite ve morbidite belirteçleri (taburculukta invazif mekanik ventilasyon gereksinimi, hastanede ve YB’de yatış süresi, yeni gelişmiş organ disfonksiyonu, kalıcı organ disfonksiyonu, eksitus) kaydedildi.

Hastaların vital bulguları, hemodinamik ve solunumsal fonksiyon parametreleri (ateş, arteriyel kan basıncı, nabız, PO₂/FiO₂, mekanik ventilasyon destek parametreleri), COVID-19 enfeksiyonuna yönelik hematolojik belirteçler [nötrofil/lenfosit oranı, C-reaktif protein (CRP), D-dimer] belirli aralıklarda (İPT öncesi, İPT uygulamasından 48 saat sonra, 96 saat sonra, 5-7 gün sonra, YB çıkışında ve hastaneden taburculuk esnasında), COVID-19 hastalığına özgü destek tedavilerin (İPT, C vitamini, metilprednizolon, n-asetil sistein) doz ve süreleri değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizinde R 3.5.2 istatistik programı kullanıldı. Tanımlayıcı istatistiklerle özetlendi. Hasta sayısı 5 ile sınırlı kaldığından gruplama yapılamadı. COVID-19 hastalığına özgü destek tedavilerinin mortalite ve morbidite üzerindeki etkileri incelendi.

Bulgular

Toplam 42 hastanın dosyaları incelendi. COVID-19 tanısının kesinleşmemesi nedeniyle 5 hasta, İPT verilmemiş olması nedeniyle 32 hasta çalışma dışında bırakıldı. Toplam 5 hastanın verileri analiz edildi. Bu hastaların demografik verileri, ek hastalıkları hastaların yatış sırasına göre numaralandırılarak Tablo 1’de verildi. Toplam 3 hasta (1, 2 ve 4 numaralı hastalar) tedavi edilerek servise taburcu edildi; 3 numaralı hasta YB’ye yatışının 32. gününde eksitus oldu; 5 numaralı hasta ise kronik solunum yetmezliği nedeniyle trakeotomize edilerek ev tipi mekanik ventilatörle palyatif bakım ünitesine taburcu edildi. Hastaların İPT öncesi ve sonrası dönemde nabız değerleri Grafik 1’de verilmiştir.

Hastaların İPT öncesi ve sonrası dönemde ortalama arter basınç değerleri Grafik 2’de verilmiştir.

Hastaların İPT öncesi ve sonrası dönemde PO₂/FiO₂ oranları Grafik 3’de verilmiştir.

Hastaların serviste ve YBÜ’de kalma süreleri ile mekanik ventilasyon süreleri Tablo 2’de verilmiştir. İlk iki hastamız YB’ye kabul edildikten sonra uyanık spontan solunumda sırası ile 2 ve 3 kere, 12 saatlik pron pozisyonuna alındı. Her iki hastaya 2’şer gün yüksek akışlı nazal oksijen tedavisi (HFNO) uygulandı. Beş numaralı hasta YB tedavisi sırasında entübe edilerek farklı dönemlerde 12’şer saatlik pron pozisyonuna alındı. Her iki hastamıza entübe olmadığı dönemlerde pron pozisyonu ve HFNO tedavisi sırasında sağlık çalışanlarının güvenliği açısında cerrahi maske takıldı.

COVID-19 enfeksiyonuna yönelik hematolojik belirteçlerden lenfosit değerlerindeki değişiklikler Grafik 3’de verilmiştir.

Hastaların nötrofil/lenfosit oranları Tablo 3’te verilmiştir.

Hastaların İPT öncesi ve sonrası dönemde CRP değerlerindeki değişiklikler Grafik 4’de verilmiştir.

Hastaların İPT öncesi ve sonrası dönemde D-dimer değerlerindeki değişiklikler Grafik 5’de verilmiştir.

İPT transfüzyonu çalışmanın yürütüldüğü dönemde Sağlık Bakanlığı tarafından Nisan 2020 tarihinde yayınlanan kılavuza göre uygulandı (6). Çalışma süresince toplam altı hastaya PaO₂/FiO₂ oranının <300 olması, mekanik ventilasyon ihtiyacı, vazopressör ihtiyacı, kötü prognostik faktörler (lenfopeni; CRP, ESH, ferritin, LDH, D-dimer yüksekliği) nedeniyle İPT endikasyonu kondu. Bu hastalardan birinde İPT temini beklenirken klinik olarak iyileşme göstermesi üzerine İPT replasmanı uygulanmadığı saptandı. Tüm hastalara İPT öncesi 48. ve 96. saatlerde PCR testi çalışıldı. İPT verilen hastaların yatışlarında ve İPT öncesindeki PCR testleri pozitif iken, İPT sonrası PCR testlerinin negatifleştiği saptandı.

Dosya kayıtlarından İPT’nin 1 numaralı hastaya YB’ye yatışının 15. ve 19. günlerinde, 2 numaralı hastaya 14. gününde, 3 numaralı hastaya 23. gününde, 4 numaralı hastaya 22. gününde, 5 numaralı hastaya ise 30. gününde verildiği; tedavilerin lojistik nedenlerle en erken ikinci haftada verilebildiği; İPT talebinden 2 ila 3 gün sonra gerçekleştiği saptandı.

İPT haricindeki adjuvan tedavilerin doz ve süreleri Tablo 4’te verilmiştir.

Tartışma

SARS-CoV-2 virüsü 21. yüzyılda karşılaşılan en büyük halk sağlığı sorunlarından biridir. COVID-19 hastalığının insanlar arasındaki yaş ve cinsiyet dağılımına bakıldığında yaşlı popülasyonun ve erkek cinsiyetin daha fazla olduğunu gösteren literatür bilgileri vardır. Garg ve ark.’nın (7) Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezleri için hazırladıkları raporda hastaneye yatırılan 1482 hastanın %74’ü 50 yaşın üzerinde ve %54,4’ü erkek olduğu bildirilmiş. Bir başka çalışmada ise YB’de takip edilen 24 hastanın yaş ortalaması 64 (23-97) ve %63’ü erkek olarak bildirilmişti (8). Çalışmamızda ise yaş ortalamamız 66,4 (54-81) ve %75’i erkekti.

Guan ve ark.’nın (9) yaptığı bir çalışmada 1.590 COVID-19 pozitif hastanın sahip oldukları ek hastalıklar incelendiğinde ilk sırada hipertansiyon (%16,9) ve ikinci sırada diabetes mellitus (DM) (%8,2) görüldü. Bir diğer çalışmada hipertansiyon sıklığının %50’ye DM sıklığının ise %28’e kadar yükseldiği gösterilmiş (7).

Bir ve iki numaralı hastalarımızın komorbid hastalıklarının olmayışı, hasta yaş ortalamasının daha küçük olması özellikle 2 numaralı hastanın YB sürecinin kısa ve invazif mekanik ventilasyon ihtiyacının daha az olması diğer hastalarımıza göre daha erken dönemde servise çıkmasına neden olduğunu düşünüyoruz. Üç numaralı hasta sekonder enfeksiyona bağlı septik şok sonucunda böbrek ve akciğer yetmezliği nedeni ile eksitus oldu. Bu hastanın var olan kontrolsüz DM ve hipertansiyonu (HT) mortaliteyi artırmış olabilir. Dört numaralı hastanın daha yaşlı olmasına rağmen invazif mekanik ventilasyon süresinin diğer hastalara göre daha az fakat noninvazif mekanik ventilasyon ihtiyacı diğer hastalara göre daha fazlaydı. Beş numaralı hastamızda HT ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) mevcuttu. Literatürde COVID-19 pozitif hastaların komorbid hastalıklarına bakıldığında yalnızca %2-3’ünde daha önce KOAH mevcudiyeti söz konusu iken KOAH ile beraber HT ve Koroner Arter Hastalığı (KAH) beraberliği daha sıktır (10). Uzun YB süreci sonrasında akciğer iyileşmesi parankimal bant ve fibrozis ile gerçekleşdiği radyolojik raporla gösterilmiş olup ev tipi mekanik ventilatör ile palyatif ünitesine gönderildi.   

COVID-19 enfeksiyonu diğer enfeksiyonlar gibi sepsis ve septik şok tablosunu ortaya çıkarabilir. Şok tablosu vazodilatasyon, hipotansiyon, sistemik vasküler direnç ve hipoksi ile karekterizedir. Bizde hastalarımıza sepsis kılavuzları eşliğinde ortalama arter basıncını 65 mmHg üzerinde tutmak ve doku perfüzyonunu takip ederek organ perfüzyonunu korumayı amaçladık (11). Tüm hastalarımıza hemodinamik stabiliteyi sağlamak için belli aralıklarla tedavilerine inotrop olarak noradrenalin ilave ettik. 

Hastalarımızın hepsi İPT öncesinde akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) Berlin Kriterleri’ne göre orta ve ağır ARDS tablosunda idi (12). Mekanik ventilasyon ihtiyacı olan tüm hastalarımızda akciğer koruyucu ventilasyon kriterleri
[p peak| <30 cmH₂O, tidal volüm: 4-8 mL/kg, pO₂>60 mmHg, SpO₂>%90, sürücü basınç [Pplato-ekspiryum sonu pozitif basınç (PEEP) <15] uygulandı (10).

Hastaların solunum yetmezliği yönetiminde belirleyici kriter hastaların oksijen tedavisine verdikleri yanıt ve solunum iş yükünün azalmasıdır. Sağlık Bakanlığı’nın 14 Nisan 2020 tarihinde yayınladığı kılavuzdaki kriterlere göre öncelikli olarak uygun hasta grubunda invazif mekanik ventilasyon (İMV) ihtiyacı ortaya çıkana kadar ki dönemde prone pozisyonu, rezervuarlı oksijen tedavisi, HFNO, non-invazif mekanik ventilasyon (NİMV) gibi tedaviler uygulandı.

Gattinoni ve ark. (13) tarafından yayınlanan bir çalışmada COVID-19 hastalığına bağlı ortaya çıkan ARDS tablosunda 2 fenotipten bahsedimektedir (13). Literatür ışığında 3 numaralı hastamızın rekruitment, prone pozisyonlama ve yüksek PEEP’nin olumlu etkilerinden fayda görmediği için L fenotipte olduğunun düşünüyoruz. Ayrıca literatürde İPT replasmanı sonrası PO₂/FiO₂ oranları artış görülen çalışmalar bildirilmiştir (14). İMV olan hastalarda İPT tedavisi sonrası 5 numaralı hasta haricinde PO₂/FiO₂ oranları artış görüldü. 5 numaralı hastanın komorbid hastalık olarak KOAH ve KAH’ye sahip olması bu sonucu doğurduğu kanaatindeyiz.

Literatürde lenfopeninin COVID-19 hastalığının şiddetini tahmin etmede kullanılabileceğini gösteren yayınlar mevcuttur. 1, 2, 4 ve 5 numaralı hastalarımızda İPT sonrası lenfosit artışı görüldü (15).

Plazma D-dimerleri endojen fibrinolitik sistemin fibrini yıkması ile oluşur. D-dimer seviyeleri fibrinin oluştuğu, plazmin tarafından yıkıldığı her durumda ve sistemik pro-enflamatuvar aktivasyon sonucunda artar. Türk kardiyoloji derneğinin uzlaşı raporunda hastaneye yatırılan COVID-19’lu hastaların yaklaşık yarısında D-dimer seviyeleri yüksek bulunmuş. COVID-19 nedeniyle ölen olgularda D-dimer düzeyleri anlamlı derecede yüksekliği gösterilmiş (16). Çalışmamızda ise tüm hastalarımızın D-dimer seviyeleri yüksekti ve klinik iyileşmeyle birlikte seviyelerinde azalma görüldü.

Wang’ın (17) COVID-19’lu hastaların akciğer lezyonları ve hastalığın şiddeti ile CRP seviyeleri arasında korelasyon olduğunu gösteren çalışmasında olduğu gibi bizim çalışmamızda da 1, 2, 4 ve 5 numaralı hastaların İPT sonrası CRP seviyelerinde azalmalar görüldü.

İPT, COVID-19 hastalığının etkin bir tedavisinin geliştirilmesine kadar bağışıklık sistemin aktifleştirilmesi için bir köprü tedavisi seçeneği olabilir (18).

İPT transfüzyonu; Sağlık Bakanlığı’nın Nisan 2020 tarihinde yayınladığı kılavuzdaki kriterlere göre, hastalığın ilk 14 gününde semptomların başlamasından 7-10 gün sonra kullanılmasını önermektedir. İPT transfüzyonu; Sağlık Bakanlığı’nın yayınladığı kılavuzdaki kriterler:

*BT bulgularının COVID-19 ile uyumlu olması ve bilateral yaygın tutulum varlığı

*Solunum sayısı >30/dakika

*PaO₂/FiO₂ <300 mmHg

*5 litre/dakika ve üstünde nazal oksijen desteğine rağmen oksijen satürasyonu <%90

*5 litre/dakika ve üstünde nazal oksijen desteğine rağmen parsiyel oksijen basıncı <70 mmHg

*Mekanik ventilasyon ihtiyacı

*Sepsis İlişkili Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skorunda artış

*Vazopressör ihtiyacı

*Hızlı klinik progresyon beklenen hastalara, kötü prognostik parametreleri olanlara (lenfopeni; CRP, ESH, Ferritin, LDH, D-dimer yüksekliği)

Bizim İPT uyguladığımız hastalarımızın PaO₂/FiO₂ <300 mm Hg, mekanik ventilasyon ihtiyacı, vazopressör ihtiyacı, kötü prognostik faktörleri olan hastalardı. Bir hastamızda ise İPT istemi yapıldığında PaO₂/FiO₂ <300 mmHg, 5 litre/dakika ve üstünde nazal oksijen desteğine rağmen oksijen saturasyonu <%90, 5 litre/dakika ve üstünde nazal oksijen desteğine rağmen parsiyel oksijen basıncı <70 mmHg idi. İPT temin edilinceye kadar klinik olarak iyileşme göstermesi üzerine İPT replasmanı uygulanmadı (6).

Hastalarımızın hepsi tüm kriterleri sağlamaktaydı. Fakat İPT’nin ülkemiz şartlarında gündeme gelmesi ve uygun vericilerin bulunması 1, 3, 4 ve 5 numaralı hastalarda zaman almış ve ancak 14. günden sonra gerçekleşmiştir.

İlk hastamıza YB ünitesine yatışının 15. gününde İPT tedavisi uygulandı. 1. İPT tedavi sonrası PO₂/FiO₂ oranlarının 48. saatten sonra düşmesi, mekanik ventilasyon basınç desteğinin artması gibi kliniğindeki negatif bulguların ortaya çıkması sonrası 2. doz İPT verildi. Üç numaralı hasta kandida sepsisine girerek eksitus oldu. Dört numaralı hastamızda transfüzyondan 96 saat sonra PO₂/FiO₂ oranlarında düşme oldu ancak klinik takibinde ikinci bir İPT’ ye gerek kalmadan iyileşme görüldü. İki ve beş numaralı hastalarımızda İPT sonrası PO₂/FiO₂ oranlarında yükselme görüldü.

Dünya Sağlık Örgütü COVID-19 pozitif hastaların yönetiminde hastalıktan korunmayı, hastalığın erken tanınmasını, takibini ve destekleyici tedavilerini öncelemektedir (19).

Askorbik asit kritik hastalarda kullanılan antiviral özellikleri olan bir vitamindir (20). Özellikle literatürde yüksek doz (15 g/gün) vitamin C ile ilgili yayınların yanında daha düşük dozlarda (1-4 g/gün) kullanımını tavsiye eden yazılar da bulunmaktadır (21,22). Bir ve iki numaralı hastalarımızın diğer hastalara oranla vücut kilolarının düşük olması, YB ünitesindeki yatış sürelerinin daha kısa olması, hem de klinik seyirlerinin diğer hastalara oranla daha iyi seyretmesi nedeni ile 4 g/gün dozunda vitamin C tedavisi uygulandı.

Teorik olarak SARS-CoV, Orta Doğu solunum sendromu (MERS) gibi enflamasyonun hakim olduğu akciğer hastalıklarında kortikosteroidlerin kullanımı enflamasyonu baskılayabilir. Russell ve ark.’nın (23) derlemesinde respiratuvar sinsityal virüs, influenza, SARS-CoV veya MERS-CoV’ye bağlı solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kortikosteroidlerden net fayda sağlandığını gösteren hiçbir klinik veri olmadığı belirtilmiştir (23). Bununla birlikte COVID-19 kaynaklı akciğer hasarı tedavisinde steroid kullanılmamasını önermişlerdir. Metilpredizolonun enflamasyonu baskılamasının yanında ciddi COVID-19 olgularında pulmoner fonksiyonların iyileşmesi üzerine olumlu etkileri olduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur (24). 1, 3 ve 5 numaralı hastalarımızın tedavilerine metilprednizolon 80 mg/günlük ilave edildi.1 ve 3 numaralı hastalarda klinik olarak iyileşme görüldü.

N-asetil sisteinin, viral pnömoni ve ARDS dahil birçok pulmoner hastalıklarda antienflamatuvar ve antioksidan özelliklerinden yararlanılmaktadır (25). Solunum yollarındaki bulunan mukus tabakasının glikoprotein yapısındaki disülfit bağlarını parçalayarak mukolitik etkiler de gösterir. COVID-19 hastalarında rutin tedavi prokollerinde yer almamasına karşın hastaların sekresyon durumuna göre klinisyen tarafından tedavilere ilave edilebilir. Son üç hastamızın hem entübe takip edilen gün sayısının fazla olması hem de sekresyon kıvamının daha yoğun ve koyu olması nedeni ile n-asetilsistein dozu diğer hastalara göre daha yüksek kullanılmıştır (5). 

COVID-19 hastalığı olan ve YB’de takip edilen hastaların çoğunda solunum sıkıntısı gelişir ve mekanik ventilasyon ihtiyacı doğar. Ziehr ve ark.’nın (26) çalışmasında 66 hastanın tamamının entübe edildiği, 1 hastaya NIMV uygulandığı, 1 hastaya HFNO uygulandığı ve 31 hastaya pron pozisyonu veriliği belirtilmiştir. Elharrar ve ark.’nın (27) çalışmasında YB’de takip edilen 15 hastanın 6 tanesi uyanık pron pozisyonunu tolere etmiş ve bazal PO₂ değerlerine göre %20’lik bir artış görülmüştür.

Pron pozisyonu ile hastaların solunumsal değerlerinde iyileşme görülebililir. COVID-19 sürecinde hipoksinin önlemesinde invazif entübasyondan kaçınmak ve ötelemek için pron pozisyonu iyi bir yöntem olabilir.  Fakat bu, klinisyenin vereceği bir karar olmalıdır. Öte yandan COVID-19 hastalarına NİMV uygulamaları, sağlık çalışanları açısından sakıncalı olabilmektedir. İlk hastamıza YB ünitesine alındıktan sonra pron pozisyonu uygulandı. PO₂/FiO₂ değerleri yeteri kadar iyileşme göstermemesi üzerine entübe edilerek invazif mekanik ventilasyona geçildi. 2.  hastamızda ise pron pozisyonu ile kombine NİMV uygulamaları sayesinde İMV ihtiyacı olmadı.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

COVID-19 pandemisi döneminde retrospektif olarak gerçekleştirilen bu çalışmanın başlıca kısıtlılıkları yetersiz hasta sayısı, COVID-19 hastalığının yeni tanınmasından dolayı adjuvan tedavilerin doz ve süreleri ile ilgili literatürde yeterli veri olmamasıdır.

Sonuç

Bu veriler ışığında COVID-19 hastalığının tedavisinde kullanılan İPT ve destek tedavisinin (vitamin C, metilprednizolon ve n-asetil sistein) pozitif etkilerinin olabileceğini, klinik bulgular ve hematolojik belirteçlerle takibinin uygun olabileceğini saptadık. Ancak çalışmamızdaki yetersiz hasta sayısı, adjuvan tedavilerin doz ve süreleri ile ilgili literatürde net veri olmaması gibi kısıtlılıklardan dolayı literatür eşliğinde çok sayıda çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: 2020/148, tarih: 02.07.2020).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: H.K., L.K., Konsept: B.E., T.K., Dizayn: H.K., T.K., Veri Toplama veya İşleme: A.H., T.E., Analiz veya Yorumlama: B.E., A.Ö., Literatür Arama: A.Ö., H.K., Yazan: A.Ö., As.Ö., B.E.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.