Giriş
Yoğun bakım üniteleri (YBÜ); invaziv işlemlerin daha sık uygulanması, uzun yatış süreleri, yatan hastaların sıklıkla immünosüpresif, yaşlı, yenidoğan veya operasyon geçirmiş hastalar olması nedeniyle hastane enfeksiyonları ve dirençli mikroorganizmalar ile en sık karşılaşılan birimlerdir (1-4). Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa, YBÜ’de hastane enfeksiyonu etkeni olarak en sık karşılaşılan mikroorganizmalardır (5-8). Bu bakteriler dış ortam şartlarına dayanıklı olmaları nedeniyle hastane ortamında uzun süre canlılıklarını koruyabilmektedir. Ayrıca birçok antibiyotiğe doğal dirençli olmaları ve kısa sürede kazanılmış direnç geliştirebilmeleri, neden oldukları enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek antimikrobiyalleri gittikçe kısıtlamaktadır (9,10). YBÜ’de yatan hastaların klinik durumları göz önüne alındığında bu hastalarda gelişen enfeksiyonlarda tedavi güçlüğü, artan mortalite oranları ve maliyet önemli bir sorundur (11,12). Bu nedenle özellikle YBÜ’deki mikroorganizmaların direnç durumları tespit ve takip edilmelidir. Bu mikroorganizmaların direnç durumları hastaneden hastaneye ve yıllar içerisinde değişebilmektedir. Bu nedenle her hastanenin kendi direnç durumunu belirlemesi gerekmektedir.
Bu çalışmada, YBÜ’den gelen örneklerden izole edilen Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii izolatlarının retrospektif olarak üç yıllık antibiyotik duyarlılıklarının belirlenmesi ve yıllar içindeki değişiminin araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2015-2018 tarihleri arasında YBÜ’de yatan hastaların Tıbbi Mikrobiyoloji Laboratuvarı’na gönderilen çeşitli klinik örneklerinden izole edilen Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii izolatları çalışmaya dahil edildi. Hastanemiz verileri üç yıllık retrospektif olarak incelendi. Aynı hastadan gelen örneklerde aynı bakterinin izole edilmesi durumunda direnç profilleri incelendi ve aynı profile sahip izolatların ilki çalışmaya dahil edildi. Seksen bir YBÜ yatak sayısına sahip hastanenin tüm YBÜ dahil edildi. Tüm izolatların identifikasyonu ve antibiyotik duyarlılıkları tam otomatize VITEK-2 (bioMérieux, Fransa) sistemi ile belirlenmiş ve sonuçlar Klinik Laboratuvar Standartları Enstitüsü’ne (CLSI) göre yorumlanmıştır. Orta duyarlı saptanan suşlar dirençli olarak kabul edilmiştir.
Bulgular
Üç yıllık süre içinde YBÜ’lerinden laboratuvarımıza gönderilen örneklerin 609’unda Acinetobacter baumannii, 420’sinde Pseudomonas aeruginosa izole edilmiştir. Çalışmaya alınan suşların en sık izole edildiği örnek türünün trakeal aspirat (Acinetobacter baumannii %46, Pseudomonas aeruginosa %52) olduğu görülmüştür. Acinetobacter baumannii ikinci sıklıkta kan örneklerinden (%21) izole edilirken, Pseudomonas aeruginosa ikinci sıklıkta idrar örneklerinden (%18) izole edilmiştir (Tablo 1).
Suşların izole edildiği YBÜ’lerine göre dağılımı incelendiğinde, izolatların en sık genel YBÜ’den, ikinci sıklıkta ise anestezi YBÜ’den izole edildiği saptanmıştır (Tablo 2).
Antibiyotik direnç durumları değerlendirildiğinde, Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa suşlarında en etkili antibiyotiklerin sırasıyla kolistin (%99,5, %95) ve amikasin (%21, %79) olduğu görülmüştür (Tablo 3, 4).
Tartışma
Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa dış ortam koşullarına uzun süre dayanıklı olma özelliklerinden dolayı önemli fırsatçı enfeksiyon etkenleridir. Bu bakteriler birçok antibiyotiğe karşı doğal dirençli olmalarının yanı sıra antimikrobiyal kullanımı sırasında da direnç geliştirebilmektedir. Bu nedenle özellikle YBÜ hastalarında neden oldukları enfeksiyonlar yüksek mortalite ve morbidite ile seyretmektedir (13,14). Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa’da yıllar içerisinde dikkat çeken bir antibiyotik direnç artışı ve çoğul direnç mevcuttur (15,16). Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) Şubat 2017’de yayınladığı yeni antibiyotiklere acilen ihtiyaç duyulan öncelikli patojenler listesinde Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa öncelik 1 (kritik) grubunda yer almaktadır (17). Hastalık Denetim Merkezleri çoğul dirençli Acinetobacter izolatlarının yılda 7300 enfeksiyon, 500 ölüm, çoğul dirençli Pseudomonas aeruginosa izolatlarının ise yıllık 6700 enfeksiyon, 440 ölüme neden olduğunu belirtmektedir (18).
Özellikle hastane kaynaklı pnömoniye yol açan bu etkenler en sık solunum materyallerinden izole edilmektedir. Yapılan çalışmalarda en sık izole edilen materyal türünün trakeal aspirat olduğu görülmektedir (5,19,20). Bu çalışmada da suşların en sık izole edildiği örnek trakeal aspirat olarak tespit edilmiştir. Acinetobacter baumannii suşlarının %46’sı, Pseudomonas aeruginosa suşlarının %52’si trakeal aspirat örneklerinden izole edilmiştir. Acinetobacter baumannii suşlarının ikinci sıklıkta izole edildiği örnek türü kan iken Pseudomonas aeruginosa suşlarının ikinci sıklıkta izole edildiği örnek türü idrar olarak tespit edilmiştir.
Ülkemizde yapılan birçok çalışmada bu etkenlerin, YBÜ’ler arasında en sık anestezi YBÜ’de saptandığı bildirilirken, bu çalışmada Acinetobacter baumannii suşlarının %37’si, Pseudomonas aeruginosa suşlarının %39’u genel YBÜ’den izole edilmiştir (19,21,22). Hastanemizde birçok hastaneden farklı olarak genel YBÜ bulunmakta ve bu birimde sıklıkla diğer birimlerde yer bulunamayan hastaların tedavisi sürdürülmektedir. Bu YBÜ’den primer sorumlu bir hekim bulunmaması nedeniyle enfeksiyon kontrolünün sıkı takip edilemiyor olabileceği düşünüldü. Bu nedenle en sık genel YBÜ’den gelen örneklerde bu suşların izole edilmesi hastanemiz için beklenen bir durumdur. İkinci sıklıkta ise diğer çalışmalarla uyumlu olarak anestezi YBÜ etkenlerin en sık izole edildiği YBÜ olarak saptanmıştır.
Özellikle YBÜ’den izole edilen Acinetobacter baumannii izolatlarına karşı saptanan in vitro direnç oranları oldukça yüksektir (23). Çoğu antibiyotiğe doğal dirençli olması ve neredeyse diğer tüm antibiyotiklere direnç geliştirmesi nedeniyle bakterinin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilecek ajanlar çok kısıtlıdır.
Geçmiş yıllarda Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilen karbapenemlere karşı tüm dünyada ve ülkemizde son yıllarda direnç artışı göze çarpmaktadır. Bölgelere göre bakterinin direnç durumunun araştırıldığı bir çalışmada imipenem direnci %91,4 oranı ile dünyada en yüksek Orta Doğu’da tespit edilirken, Kuzey Amerika hariç diğer bölgelerde de bu oran %70’in üzerinde saptanmıştır. Kuzey Amerika ise %36,2 oranı ile imipenem direncinin en düşük tespit edildiği bölge olarak belirtilmektedir (24). Yunanistan’da yapılan 5 yıllık bir sürveyans çalışmasında ise 2010 yılında imipenem direnci %86, meropenem direnci %79 iken 2014 yılında her iki antibiyotik için de direnç oranları %90’a ulaşmıştır (25).
Türkiye’den 67 laboratuvarın verilerinin gönderildiği DSÖ’nün Orta Asya ve Doğu Avrupa Antimikrobiyal Direnç Denetimi (CAESAR) 2017 raporunda ülkemizden izole edilen Acinetobacter baumannii izolatlarında karbapenemlere %93 oranında direnç saptanmıştır (26). Bu oran CAESAR 2016 raporunda %90 olarak belirtilmektedir (27). Ulusal Antimikrobiyal Direnç Sürveyans Sistemi (UAMDSS) 2015 raporunda ise Türkiye genelinde karbapenemlere %68,39 direnç saptanmıştır (28). Ülkemizde yapılan birçok çalışmada karbapenemlere direnç %90’ın üzerinde bildirilmektedir (21,29,30). Bu raporlar ve çalışmalar son yıllarda bakteride karbapenem direnç artışını çarpıcı bir şekilde göstermektedir. Bu çalışmada da ülkemiz son yıl verileri ile uyumlu olarak karbapenemlere %96 oranında direnç tespit edilmiştir.
Aminoglikozid grubu antibiyotikler Acinetobacter baumannii’nin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kombinasyon tedavileri içinde etkili bir şekilde yer almaktadır (31,32). Yunanistan’da yapılan bir çalışmada gentamisin direnç oranları beş yıl boyunca %80’lerde seyrederken, amikasinde %80’den %43’e gerileyen anlamlı bir düşüş tespit edilmiştir (25). Ülkemizde dört yıllık antibiyotik direnç profillerinin incelendiği bir çalışmada da Acinetobacter baumannii’de yıllar içerisinde aminoglikozidlere karşı anlamlı düzeyde duyarlılık artışı saptanmıştır (19). Bu çalışmada da Acinetobacter baumannii izolatlarında aminoglikozidlere karşı duyarlılığın yıllar içerisinde arttığı saptanmıştır. 2015 yılında amikasin ve gentamisin direnci sırasıyla %87, %92 olarak tespit edilirken bu oranlar 2017 yılında sırasıyla %69, %81’e gerilemiştir. Sıklıkla çoğul dirençli olan bu izolatların tedavisinde kolistin, tigesiklin gibi etkinliği yüksek ajanların kullanılmasının ve aminoglikozid kullanımının azaltılmasının veya kombine tedaviler içerisinde kullanılmasının bu duruma katkısının olabileceği düşünülmüştür.
Bakteri kinolonlar dahil tüm antibiyotiklere çok yüksek oranlarda direnç göstermektedir. CAESAR 2017 raporunda ülkemiz izolatlarında kinolonlara karşı %92 oranında direnç tespit edilmiştir (26). Yurtdışında yapılan bir çalışmada kinolon direnci bölgelere göre farklılık göstermekle birlikte Avrupa, Latin Amerika ve Orta Doğu’da direnç oranı %90’ların üzerinde tespit edilmiştir (24). Ülkemizde yapılan çalışmalarda Yıldız ve ark. (30) YBÜ’den izole ettikleri Acinetobacter baumannii suşlarında kinolon direncini %98 bulurken, Barış ve ark. (29) siprofloksasin direncini %95 olarak tespit etmişlerdir. Bu çalışmada da ülkemiz verileri ile uyumlu olarak en sık kullanılan kinolon olan siprofloksasin direnci %97 olarak tespit edilmiştir.
Bakteri seftazidim ve piperasilin-tazobaktama (TZP) karşı da yüksek oranda direnç göstermektedir. Bu antibiyotiklere karşı ülkemizde yapılan çalışmalarda direnç oranları %90’ların üzerinde tespit edilmiştir (19,33). Bu çalışmada da bakteri seftazidim ve TZP’ye karşı üç yılda da %94’ün üzerinde dirençli bulunmuştur.
Kolistin çoğul dirençli Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilmektedir ve henüz bu antibiyotiğe karşı direnç gelişimi çok düşük oranlardadır. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda Acinetobacter baumannii izolatlarında kolistine direnç ya saptanmamış ya da nadiren saptanmış ve kolistin en duyarlı antibiyotik olarak bulunmuştur (21,34). Bu çalışmada da Acinetobacter baumannii izolatlarının en duyarlı olduğu antibiyotik kolistin olarak tespit edilmiştir. 2015 ve 2017 yıllarında kolistine dirençli suş yok iken 2016 yılında kolistine dirençli üç suş tespit edilmiştir. Kolistin direnci şimdilik çok düşük de olsa hızla direnç gelişebileceği unutulmamalı, dikkatli ve bilinçli kullanımıyla korumaya alınmalıdır.
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii’ye göre daha duyarlı bir ajan olmakla birlikte önemli bir hastane enfeksiyonu etkenidir. Neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde antipsödomonal penisilinler, sefalosporinler, kinolonlar, aminoglikozidler ve karbapenemler sık kullanılan antimikrobiyal ajanlardır.
TZP, 2009 yılında yayınlanan HİTİT-2 sürveyans çalışmasında %18,1 direnç oranı ile ülkemizde en etkili antipsödomonal antibiyotik olarak saptanmış, ancak antibiyotiğin sık kullanımına bağlı olarak yıllar içinde direnç oranları anlamlı derecede artmıştır (35). CAESAR 2017 raporu Türkiye verilerinde Pseudomonas aeruginosa izolatlarında TZP direnci %31, UAMDSS 2015 raporunda ise %30 olarak bildirilmiştir (26,28). YBÜ’lerden 2011-2015 yıllarında izole edilen Pseudomonas aeruginosa suşlarının direnç profillerinin incelendiği bir çalışmada TZP’ye %32 oranında direnç saptanırken, 2016 yılında izole edilen etkenlerin duyarlılığının araştırıldığı başka bir çalışmada %24 oranında direnç saptanmıştır (22,36). Bu çalışmada 2015 ve 2016 yılları direnç oranı ülke verileri ile uyumlu iken 2017 yılında dikkat çeken bir direnç artışı bulunmaktadır. TZP direnci 2015’de %19 iken, 2017’de %83’e çıktığı gözlenmiştir. Hastanemiz YBÜ’de ampirik tedavide önceki yıllarda kullanılan karbapenemlere direnç artışı nedeniyle TZP kullanılmaya başlanmış olmasının bu dirence neden olduğu düşünülmüştür.
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarında ilk tercih edilen sefalosporinlerden biri seftazidimdir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda seftazidim direnci %30-40 arasında tespit edilmiştir (34,36-38). Bu çalışmada da seftazidim direnci %38 bulunmuş ve yıllar içerisinde antibiyotiğe karşı direnç azalışı görülmüştür.
Kinolonlar Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilmektedir. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda bir kinolon olan levofloksasin direnç durumu %30-55 arasında değişmektedir (10,20,38). Bu çalışmada levofloksasin direnci yıllar içerisinde değişkenlik göstermekle birlikte ortalama direnci Türkiye verileri ile uyumlu olarak %49 olarak tespit edilmiştir. Durmaz ve Toka Özer’in (39) yaptıkları çalışmada siprofloksasin ve levofloksasin direncini %47 olarak bulmuşlardır. Şirin ve ark. (19) 4 yıllık antibiyotik direnç değişimini saptadıkları bir çalışmada siprofloksasin direncini ortalama %31,4 tespit etmişlerdir. Çalışmada ülke verileri ile uyumlu olarak siprofloksasin direnci %35 olarak tespit edilirken yıllar içerisinde bir azalma olduğu göze çarpmaktadır.
Aminoglikozidler çoklu ilaç direnci olan Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla kombine olarak kullanılmaktadır. Özellikle amikasine karşı duyarlılığı oldukça yüksektir. Varışlı ve ark. (40) Pseudomonas aeruginosa’ya karşı en etkili antibiyotiği kolistin olarak tespit ederken, %88 duyarlılık oranı ile amikasini ikinci en duyarlı antibiyotik olarak belirlemişlerdir. 2016 yılında ülkemizde yapılan bir çalışmada da amikasin (%71) ve gentamisin (%60) oldukça duyarlı bulunmuştur (36). Bu çalışmada ikinci en etkili antibiyotik %79 duyarlılık oranı ile amikasin olarak tespit edilirken, diğer bir aminoglikozid olan gentamisin %75 duyarlılık oranı ile amikasine yakın bir duyarlılık göstermektedir. Bununda hastanemiz antibiyotik kullanım politikası olarak aminoglikozidlerin ampirik tedavide daha az kullanımı veya genellikle kombine olarak kullanılmasından kaynaklanabileceği düşünülmüştür.
Karbapenemler Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla tercih edilen beta-laktam grubu antibiyotiklerdir. UAMDSS 2015 raporunda Pseudomonas aeruginosa izolatlarında karbapenem direnci %30 olarak bildirilirken, CAESAR 2017 raporu Türkiye verilerinde bu oran %48’e yükselmiştir (26,28). Öztürk Bakar ve ark. (36) çalışmalarında imipenem direncini %30, meropenem direncini %25, Demirdal ve ark. (22) benzer olarak imipenem direncini %29, meropenem direncini %26 olarak tespit etmişlerdir. Bu çalışmada üç yıllık direnç oranlarına bakıldığında imipenem direnci %42, meropenem direnci %40 olarak saptanmış ve diğer çalışmalara göre oldukça yüksektir.
Kolistin ciddi yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlı bir antibiyotiktir. Yan etkilerine rağmen dirençli enfeksiyonların tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Dünyada ve ülkemizde yapılan çalışmalarda bakteri kolistine karşı oldukça yüksek oranlarda duyarlı tespit edilmiştir. 2009-2011 yılları arasında Avrupa ve Amerika verilerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada Pseudomonas aeruginosa’da kolistin duyarlılığı her iki bölgede %99’ların üzerinde tespit edilmiştir (41).
Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda kolistin direnci %3,5, %7, %2 gibi düşük seviyelerde bildirilmiştir (36,37,39). Bu çalışmada ise 2015 yılında kolistin dirençli suş tespit edilmezken, 2016 ve 2017 yıllarında sırasıyla %4, %6 oranında direnç tespit edilmiştir. Her üç yılda da bakteriye karşı en duyarlı antibiyotik kolistin olarak bulunmuştur.
Özellikle YBÜ’de geniş spektrumlu antibiyotiklerin sık ve uzun süre kullanılmasının, hızlı antibiyotik direnç artışından sorumlu olduğu bilinmektedir. Hastanemiz YBÜ’den izole edilen Acinetobacter baumannii izolatlarının birçok antibiyotiğe çok yüksek oranlarda dirençli olduğu tespit edilmiştir. Kolistinden sonra en duyarlı tespit edilen amikasinin bile ortalama direncinin %79 olduğu görülmektedir. Çalışmada elde edilen veriler ilerleyen yıllarda Acinetobacter baumannii’nin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde yeni antibiyotiklere ihtiyaç duyulacağının bir kanıtı niteliğindedir. Bir başka seçenek ise kombine antibiyotik tedavisi ile direnç gelişiminin engellenmesi olabilir. Nitekim yapılan yeni çalışmalarda kombine tedavilerin sinerjik etki gösterdiği tespit edilmektedir (31,42-44).
Elde edilen veriler değerlendirildiğinde Pseudomonas aeruginosa izolatları daha duyarlı bir profile sahiptir. Antibiyotik direnç oranları göz önüne alındığında bakterinin etken olduğu enfeksiyonların ampirik tedavisinde, TZP kullanılmasının hastanemiz için uygun olmayacağı görülmektedir. Siprofloksasin, seftazidim, amikasin ve meropenem direnç artışı nedeniyle kullanımda dikkatli olunmalı, daha yüksek direnç oranlarına ulaşılmadan bu grup antibiyotikler daha bilinçli bir şekilde kullanılarak korunmalıdır.
Bu çalışmada her iki bakteri türü için en yüksek duyarlılığa sahip antibiyotik olan kolistin ile ilgili güncel veriler incelendiğinde bir noktaya dikkat edilmelidir. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ve CLSI kaynaklarında kolistin duyarlılık tespitinde doğru sonuç veren tek testin sıvı mikro dilüsyon yöntemi olduğu belirtilmektedir. VITEK-2 gibi otomatize cihazların kolistin dirençli olarak verdiği sonuçlara güvenilebileceği, duyarlılara ise güvenilemeyeceği bildirilmektedir. Çalışmamızda da VITEK-2 kullanılarak bulunan kolistin duyarlılık sonuçlarının yanıltıcı olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (45,46).
Sonuç
Her hastanenin antibakteriyel direnç oranlarındaki değişimlerinin sıkı takibi, enfeksiyon kontrolü ve ampirik antibiyotik kullanım ilkelerinde güncelleme sağlaması açısından önemlidir. Ayrıca, moleküler yöntemlerle genotipik olarak direnç mekanizmalarının tanımlanması, bu tür dirençli bakterilerle oluşan enfeksiyonlarda direnç yayılımını önlemek açısından önemlidir. Laboratuvarımızda direnç genlerinin tespitine yönelik bir araştırmanın yapılamamış olması çalışmamızın en önemli sınırlamasıdır.
Etik
Etik Kurul ve Hasta Onayı: Verilere hastane kayıtları bilgisayar sisteminden retrospektif olarak incelenerek ulaşıldığı için etik kurul ve hasta onayı alınmamıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: M.U., Dizayn: S.G., Veri Toplama veya İşleme: M.U., Analiz veya Yorumlama: S.G., Literatür Arama: M.U., S.G., Yazan: M.U., S.G.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.