Giriş

Propofolün en sık kullanım alanları; anestezi indüksiyonu ve idamesi, cerrahi girişimler sırasında ve yoğun bakımlarda mekanik olarak ventile edilen hastaların sedasyonudur.

Propofol infüzyon sendromu; ciddi metabolik asidoz, rabdomiyoliz, böbrek yetmezliği ve kardiyak yetersizlik ile karakterize nadir fakat ölümcül olabilen ve tedavisi tam olarak bilinmeyen bir sendromdur (1-4). İlk olarak 48 saatten uzun süreli ve 4 mg/kg/saat’ten yüksek dozda propofol tedavisi uygulanan kritik olarak hasta çocuklarda tanımlanmasına rağmen propofolün geniş çapta kullanıma girmesi ile erişkinlerde de ortaya çıkabileceği gösterilmiştir (1-3).

Propofol infüzyon sendromuna neden olan faktörler tam olarak bilinmese de son dönemdeki araştırmalar propofolün mitokondriyal solunum zinciri üzerindeki etkilerine yoğunlaşmıştır. Propofol uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriye girişine aracılık eden karnitin palmitoil transferaz I (CPT-1) enzimini inhibe eder bunun yanında mitokondriyal elektron transport zincirindeki kompleks II’yi inhibe ederek beta-oksidasyonu bozar (2). Sonuç olarak serbest yağ asitleri mitokondri membranını geçemez ve düşük enerji üretimi kritik hastadaki yüksek enerji düzeyini karşılayamaz (2,5). Karnitin diyet yoluyla alınabilen; ayrıca vücutta esansiyel amino asitlerden olan lizin ve metioninden sentez edilebilen düşük moleküler ağırlıklı bir bileşiktir. L-karnitin uzun zincirli yağ asitlerinin karnitin palmitoiltransferaz sistemi ile mitokondriyal membranı geçmesi için gerekli bir kofaktördür (6-8). Karnitin eksikliği propofolün lipid yüküyle (çoğunlukla uzun zincirli yağ asitlerinden oluşan 0.1 mg/mL lipid) birleştiğinde yağ asidi oksidasyonu bozulabilir (9). Primer ve sekonder karnitin defektlerinde karnitin kullanımının faydalı olduğu gösterilmiştir (6,10). Karnitin tedavisi kalp yetersizliği olan hastaların tedavisinde tipik olarak egzersiz kapasitesini ve maksimum oksijen tüketimini arttırmak, halsizliği azaltmak ve kas fonksiyonlarını iyileştirmek gibi yararlarından dolayı kullanılmaktadır (6,11). İskemik kalp hastalığı olan hastalara karnitin tedavisi uygulanması hala tartışmalıdır, fakat  karnitinin bu hastalarda etki mekanizması tam olarak bilinmese de miyokardı koruduğu gösterilmiştir (6,11,12). Karnitin tedavisinin ayrıca periferik vasküler hastalıklar, konjestif kalp yetersizliği, anjina, kardiyak aritmiler ve antrasikline bağlı kardiyotoksisite tedavisinde yararlı olduğu düşünülmektedir (6,12,13).

Sevofluran; havayollarını irrite etmemesi, düşük kan-gaz partisyon katsayısı nedeniyle hızlı anestezi indüksiyon ve uyanma dönemi sağlaması, kardiyovasküler stabilite üzerine olumsuz etkisi bulunmaması gibi nedenlerle günübirlik pediyatrik girişimler ve erişkinlerde en uygun anestezik ajanlardan birisidir (14). Sevofluran, isofluran, halotan ve enfluran ile yapılan bir çalışmada; sevofluran solunum sayısını etkilememiş, öksürük refleksini uyarmamış, tidal volüm üzerine en az etkiyi yapmış, respiratuvar parametrelerde en az değişiklik oluşturmuştur (15). Ayrıca immünomodülasyon yoluyla antiinflamatuar etkisinin olabileceğini ve ayrıca propofol ile karşılaştırıldığında postoperatif dönemde yan etki insidansının belirgin olarak daha düşük olduğunu belirtmişlerdir (16). Kalp hızı üzerine etkilerinin minimal olduğu da saptanmıştır (14). Pediyatrik vakalarda ise, sevofluran, halotana göre daha az bradikardi yapar. Hepatik, renal, serebral kan akımına etkisi isoflurana benzerdir. Bu nedenle, kontrol grubundaki hayvanların mekanik ventilatörde izlenebilmesi için inhalasyon ajanı olarak sevofluran tercih edildi.
Bu çalışmada; propofolün uzun süre ve yüksek dozda infüzyonuna bağlı vücutta artan lipid yükünün karnitin eksikliğine neden olabileceği ve erken dönemde uygulanan karnitin tedavisinin; propofolün bu metabolik ve biyokimyasal etkilerini önleyebileceği veya geciktirebileceği hipotezinden yola çıkarak; karnitin verilmesinin etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Gereç ve Yöntem
Bu çalışma, etik kurul onayı alındıktan sonra; Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Biyokimya AD, Deney Hayvanları Laboratuvarı ve Cerrahi Araştırmalar Ünitesi  işbirliği ile düzenlenmiştir.

Deney Hayvanlarının Bakımı

Bu çalışmada 2500-3500 g ağırlığında, 3-4 aylık, sağlıklı, erkek, beyaz 20 adet Yeni Zelanda cinsi tavşan kullanıldı. Hayvanlar deney öncesinde; 12 saat gece-12 saat gündüz düzenli sirkadyen ritmi olan, 21 oC±1 sıcaklık altındaki hayvan barınaklarında tek tek, tel kafeslerde tutuldu ve tüm hayvanlara standart bir beslenme düzeni uygulandı.

Hayvanların Hazırlanması

Gece boyunca açlığın ardından, hayvanlar ksilazin (5mg/kg, im) ve atropin (0,05 mg/kg, im)  karışımı ile premedikasyon yapıldı ve 20 dk sonra ketamin hidroklorür (50 mg/kg, im) ile anestezi indüksiyonu yapıldı. Anestezi indüksiyonunun ardından hayvanlara trakeostomi açıldı. Hayvanlar iç çapı 3,5 mm olan endotrakeal tüpler yardımıyla hayvanlar için tasarlanmış ventilatör ile trakeostomiden ventile edilmeye başlandı. Ventilatörün başlangıç ayarları; solunum sayısı 30/dk, 10/ml/kg tidal volüm ve 4 lt/dk  %100 oksijen olacak şekilde ayarlandı.
Hayvanlar 5 elektrotlu EKG, invaziv arteriyel kan basıncı, satürasyon probu, ısı probu ve bispektral indeks (BİS) ile monitorize edildi. Uygun saha temizliğinin ardından, hayvanların kulak arter ve venleri 22 gauge polietilen kateterler ile kateterize edildi. Vücut ısı değerleri rektal ısı probu kullanarak ölçüldü. Mesane kateterizasyonu 10 CH foley kateter ile yapıldı. Hayvanlar vücut sıcaklığının korunması amacıyla ısıtma düzenekli masalara yerleştirildi ve izotermik örtü ile örtüldü. Her 2 saatte bir vücut pozisyonları değiştirildi. Her hayvana 100 İÜ enoksiparin tromboz profilaksisi için subkutan olarak 12 saatte bir uygulandı.

Çalışma Grupları:

Hayvanlar; hazırlık aşamasından ve çalışmadaki biyokimyasal ve metabolik parametreler için bazal kanlar alındıktan sonra her grupta 5 adet tavşan olacak şekilde randomize olarak 4 gruba ayrıldı.
Grup P (Propofol + serum fizyolojik, n:5): Bu gruptaki hayvanlara 20 mg/kg/saat dozunda  %2’lik propofolün yağdaki (soya fasulyesi yağı, gliserol, yumurta lesitini) enjekte edilebilir çözeltisinin perfüzör ile infüzyonuna başlandı. Ayrıca bu gruptaki hayvanlara propofol infüzyonu ile eş zamanlı başlayacak şekilde L-karnitinin volümü kadar  %0,9’luk sodyum klorür (NaCl) solüsyonunun iv yoldan 30 dakikada perfüzör ile infüzyonu uygulandı.
Grup PK (Propofol + karnitin, n:5): Bu gruptaki hayvanlara, 20 mg/kg/saat dozunda %2’lik propofolün perfüzör ile infüzyonuna başlandı ve eş zamanlı olarak, 100 mg/kg L-karnitinin iv yoldan 30 dakikada perfüzör ile infüzyonu uygulandı.
Grup S (Sevofluran + serum fizyolojik n:5 ): Bu gruptaki hayvanlara 4 lt/dk %100 oksijen içinde %1,5 oranında sevofluran ile inhalasyon anestezisi başlandı ve eş zamanlı olarak grup 2 ve 4’deki hayvanlara uygulanan L-karnitinin volümü kadar serum fizyolojik solüsyonunun iv yoldan 30 dakikada perfüzör ile infüzyonu uygulandı.
Grup SK (Sevofluran + karnitin, n:5): Bu gruptaki hayvanlara 4 lt/dk %100 oksijen içinde %1,5 oranında sevofluran ile inhalasyon anestezisine başlandı ve eş zamanlı olarak 100 mg/kg L-karnitinin iv yoldan 30 dakikada perfüzör ile infüzyonu uygulandı.
Tüm gruptaki hayvanlarda kullanılan anestezi yöntemine hayvanlar ölene kadar veya 24 saat süresince devam edildi.

Deneyin yapılış protokolü

Tüm hayvanların sedasyon seviyesi her 30 dakikada bir refleks cevaba bağlı olarak değerlendirildi (17); BİS değerleri 40-60 arasında tutuldu (18). Hayvanın istenen sedasyon seviyesinde tutabilmesi amacıyla propofol yüzdesi 5 mg/kg/saat sevofluranın yüzdesi ise %1’lik basamaklarla arttırıp azaltıldı.
Deney süresince her saat başı; hayvanların kaybettiği sıvı miktarı hesaplandı (idrar volümü + kan örneği için alınan kan volümü); kan kayıpları izotonik sodyum klorür solüsyonunda %6 hidroksietil nişasta (HES 130/0,4) ile, diğer sıvı kayıpları ise %0,9’luk sodyum klorür solüsyonu ile karşılandı. Sıvı tedavisi düzenlenirken hayvanlara verilen total ilaç volümü göz önünde bulunduruldu ve saatlik olarak verilmesi gereken total sıvıdan düşüldü. Glukoz düzeyi normal sınırların (75-140 mg/dl) altında olduğu zaman sıvı tedavisi için %0,9’luk sodyum klorür yerine %5 dekstroz solüsyonu kullanıldı. Kan şekeri 140 mg/dl üzerinde olduğunda kan şekerleri insülin enjeksiyonları ile kontrol altına alındı. Başlangıç ayarlarından sonra arteriyel kan gazı değerlerine göre; pH 7,35-7,45, parsiyel karbondioksit basıncı (PaCO2) 30-40 mmHg, satürasyon değeri (SpO2) %95’in üzerinde veya parsiyel oksijen basıncı (PaO2) 90 mmHg’ın üzerinde olacak şekilde ventilatör ayarları değiştirildi. Metabolik asidoz oluştuğunda (pH<7,25 ve bikarbonat <15 mEq/L) sodyum bikarbonat enjeksiyonları yapılarak pH 7,35-7,45 aralığında sabit tutuldu. Elektrolit seviyeleri gerektiğinde düzeltildi. 24 saatin sonunda hala yaşayan hayvanlara; yüksek doz (60 mg/kg) ketamin hidroklorür  ile ötenazi yapıldı.

Veri Toplama

Tüm hayvanların; kalp hızı, sistolik-diyastolik ve ortalama arter basınçları, SpO2, vücut ısısı, BİS değerleri ve idrar çıkışları 15 dk’da bir takip edildi. Tüm hayvanlardan kulak arterlerinin kanülasyonu yapıldıktan hemen sonra; arteriyel kan gazı analizi (pH, PaCO2,  PaO2, bikarbonat oksijen [O2] satürasyonu, potasyum, sodyum, kalsiyum, glukoz, baz açığı, hemoglobulin hematokrit, laktat) için heparinli enjektörlere; elektrolit değerleri, metabolik parametreler (Sodyum, potasyum, klor, fosfor, üre, kreatinin, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, gamaglutamin transferaz, laktat dehidrogenaz, total protein, albümin, globulin, total bilirubin, direk bilirubin, indirek bilirubin, kolesterol, trigiserid, amilaz, C-reaktif protein, kreatin kinaz, CK-MB, kardiyak troponin T, miyoglobin) için uygun tüplere kan alındı ve bu değerler bazal değerler olarak kabul edildi. Tüm hayvanlarda arteriyel kan gazı analizi 2 saat arayla diğer tüm testler ise 12  saat arayla tekrar edildi.

İstatistiksel Analiz

Elde edilen tün veriler SPSS programı ile değerlendirildi. Değişkenlerin normal dağılıma uyup uymadıkları Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Normal dağılan sayısal değişkenlerde dört grup tek yönlü varyans analizi ile ikili grup karşılaştırılmaları t-testi ile analiz edildi. Normal dağılmayan sayısal veriler dört grup Kruskal-Wallis, iki grup arasında karşılaştırma Mann-Whitney U testi ile incelendi. Grup içinde tekrarlayan ölçümlerde bazal değer ile diğer zamanların karşılaştırılmasında eşleştirilmiş t-testi veya Wilcoxon testi kullanıldı. Normal dağılıma uyan parametrik veriler ortalama ± standart sapma (Ort ± SD) ve normal dağılıma uymayan non-parametrik veriler ortanca (minimum-maksimum) olarak gösterildi. Gruplar arası kategorik verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. P<0,05 olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Zaman ile kan laktat (mmol/L) değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Ancak gruplar kendi içlerinde zaman ile laktat değerlerinin değişimi açısından karşılaştırıldığında; bazal değerlere göre Grup P’de 4. saatte (p=0,043), Grup PK’de ise 6. saat (p=0,043), 8. saat (p=0,043), 10. saat (p=0,043), 12. saat (p=0,043) laktat değerlerinin bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. On ikinci saatten sonra gruplarda yaşayan hayvan sayıları eşit olmadığı için gruplar içi ve gruplar arası değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (Tablo 1).

Deneyde kullanılan hayvanların ağırlıkları tüm gruplarda benzerdi (p>0,05). Deney süresince hayvanların zaman ile nabız, arteriyel oksijen satürasyonu, kan basıncı, vücut sıcaklığı, hematokrit kan glukoz, serum iyonize kalsiyum değerlerindeki değişim, uygulanan toplam sıvı volümü ve hayvanların toplam idrar volümleri gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05).

Propofol infüzyonu uygulanan Grup P ve Grup PK’de zaman ile propofolün infüzyon hızının değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; 16. saatte Grup PK’de propofol infüzyon hızının Grup P’ye göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi (p=0,039). On altıncı saatten sonra gruplarda yaşayan hayvan sayıları eşit olmadığı için gruplar arası değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilemedi (Tablo 2). Grup P ve Grup PK deney sonunda uygulanan total propofol dozu açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Uygulanan total propofol dozunun Grup P’de 2020±509 mg, Grup PK’de ise 1824±639 mg olduğu tespit edildi.

Amilaz değerlerinin zaman ile değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; Grup P’de ölüm veya ötenazi öncesi alınan kan örneklerindeki amilaz değerlerinin Grup S (p=0,040) ve Grup SK’ne (p=0,019) göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Laktat dehidrogenaz değerlerinin zaman ile değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05). Amilaz ve laktat dehidrogenaz değerlerinin değişimi Ort±SD olarak Tablo 3’de verilmektedir.

Gruplar arasında zaman ile kreatin kinaz değerlerinin değişimi karşılaştırıldığında; istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). Ancak zaman ile serum kreatin kinaz değerlerinin değişimi grupların kendi içinde karşılaştırıldığında; Grup S’de 12. saatte (p=0,025) ve Grup P’de 12. saatte (p=0,032) bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Kreatin kinaz değerlerinin değişimi Ort±SD olarak Tablo 4’de verilmektedir.

Zaman ile miyoglobin değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; hayvanlar ölmeden veya ötenazi uygulanmadan hemen önce alınan kan örneklerinde Grup P’ün miyoglobin değerlerinin Grup S, Grup SK ve Grup PK’den istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi (p<0,05). Zaman ile miyoglobin değerlerindeki değişim grupların kendisi içinde karşılaştırıldığında; Grup P’de ölüm veya ötenazi öncesi alınan kan örneklerindeki miyoglobin değerlerinin (p=0,001) bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Zaman ile troponin T değerlerinin değişimi gruplar arasında ve grupların kendisinin içinde karşılaştırıldığında; istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Zaman ile CK-MB değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Ancak zaman ile CK-MB değerlerinin değişimi grupların kendisi içinde karşılaştırıldığında; Grup P’de 12. saatte (p=0,023) bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Zaman ile kardiyak enzimlerin değişimi Ort±SD olarak Tablo 5’de verilmektedir.

Zaman ile kolesterol değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; 12. saatte ve ölüm veya ötenazi öncesi alınan kan örneklerinde Grup S ve Grup SK’nin  kolesterol değerlerinin Grup P ve Grup PK’nin kolesterol değerlerine göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha düşük olduğu tespit edildi (p<0,05). Zaman ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL) değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; 12. saatte alınan kan örneklerinde LDL değerlerinin Grup S ve Grup SK’de Grup P ve Grup PK’ne göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi (p<0,05). Zaman ile trigliserid, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; istatistiksel açıdan anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0.05). Zaman ile kolesterol ve trigliserid değerlerinin değişiminin gruplar arasında karşılaştırılması ile elde edilen veriler Tablo 6; zaman ile HDL, LDL ve VLDL değerlerinin değişiminin gruplar arasında karşılaştırılması ile elde edilen veriler Tablo 7’de Ort±SD olarak verilmektedir.

Tartışma

Tavşanlara uygulanan sevofluran ve propofol sedasyonu sırasında karnitinin etkisini araştırdığımız bu çalışmada hemodinamik parametreleri, arteriyel kan gazı analizlerini, elektrolit ve organ fonksiyon parametrelerini, sağkalım sürelerini çalıştık.

Dört grup (sevofluran, sevofluran + karnitin, propofol, propofol + karnitin)  nabız, sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, ortalama kan basıncı, arteriyel oksijen satürasyonu, vücut sıcaklığı değerlerinin zaman ile değişimi, total idrar miktarı ve uygulanan toplam sıvı volümleri açısından karşılaştırıldıklarında sonuçlar benzerdi. Sevofluran ve propofol sedasyonu sırasında karnitin eklenen ve eklenmeyen gruplarda benzer hemodinamik seyir saptadık.

Ypsilantis ve ark. (17) tavşanlarda yaptığı bir çalışmada; propofol grubunda infüzyona başladıktan ortalama 21 saat sonra SpO2 ve PaO2 değerlerinde düşme tespit edilmiş ve hayvanlar ölmeden önce idrar çıkışının azalması, düşük arteriyel oksijen basıncı, kalp hızının 200 atım/dakika üzerine çıkması gibi düşük kardiyak debi bulguları ortaya çıkmıştır. Yine aynı çalışmada sevofluran uygulanan grupta inhalasyona başlandıktan 12 saat sonra kalp atım hızında artma (200 atım/dakika) dışında tüm vital parametrelerin deney süresince stabil seyrettiği bildirilmiştir.

Gruplar arasında zaman ile laktat değerlerinin değişimi karşılaştırıldığında sonuçlar benzerdi. Grup P ve Grup PK’da laktat değerlerinin bazal değerlere göre zamanla yükseldiği gözlendi, fakat gruplar içindeki bu farklılıklar gruplar arasında istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Laktat değerlerindeki yükselmenin propofol infüzyonuna bağlı olduğu ve Grup PK’da gözlenen zaman ile laktat değerlerindeki yükselmenin karnitinin laktat değerlerindeki yükselmeyi engelleyemediğini düşündürdü. Grup PK’da laktatın yükselmeye başladığı saatlerde propofol infüzyon hızının daha yüksek olduğu dikkati çekmektedir. Propofol CPT-1 enzimini inhibe ederek uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriye girişini engeller, ayrıca beta oksidasyonu ve mitokondriyal solunumsal zincirin eşleşmesini kompleks-2’de bozarak düşük enerji üretimine, sonuçta enerji ihtiyacının fazla olduğu kardiyak ve periferik kas hücrelerinde hücresel düzeyde önce doku hipoksisine, daha sonra ise nekroza neden olur (2,5). Ypsilantis ve ark. (17) tavşanlarda yaptığı çalışmada; bizim çalışmamızın sonuçlarıyla benzer olarak, yüksek doz propofol infüzyonunun laktat seviyelerinde artmaya ve metabolik asidoza neden olduğunu göstermişlerdir. Yayımlanan vaka raporlarında (19-22) insanlarda propofol infüzyonuna başlandıktan sonra diğer biyokimyasal belirtilerin yokluğunda erken dönemde gelişen laktat artışına bağlı metabolik asidozun PRİS’nun habercisi olabileceği belirtilmiştir. Ayrıca kritik olarak hasta olmayan ve kısa süreli fakat yüksek doz propofol infüzyonu yapılan hastalarda erken dönemde ve beklenmeyen metabolik asidoz geliştiğine dair çok sayıda vaka raporu mevcuttur (23-27).
Grup S ve Grup SK; istenilen sedasyon seviyesinin sağlanabilmesi için uygulanması gereken sevofluranın yüzdesinin zaman ile değişimi açısından karşılaştırıldığında benzerdi. Ancak gruplar kendi içlerinde değerlendirildiklerinde; Grup S’de 8.-12. saat, Grup SK’de ise 6.-12. saatler arasında sevofluranın uygulanma yüzdesinin bazal değerlere göre istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Ypsilantis ve arkadaşlarının yaptığı ve uzamış sevofluran inhalasyonu ve propofol infüzyonlarının tavşanlar üzerindeki etkilerinin incelendiği çalışmada da (17,29) bizim çalışmamızın sonuçlarına benzer olarak deney sırasında istenilen sedasyon seviyelerine ulaşabilmek için hayvanlara uygulanan sevofluran yüzdesinin arttırılması (%1’den %4’e) gerektiği tespit edilmiştir. Ancak bizim çalışmamızda istenilen sedasyon seviyesi ve BİS değerlerine ulaşabilmek için daha yüksek sevofluran yüzdelerine ihtiyaç duyulduğu dikkati çekmiştir. Yazarlar uzamış sevofluran uygulanmasından sonra sevoflurana karşı gelişen toleransı bildiren herhangi başka bir çalışma olmadığını, inhalasyon ajanlarına karşı gelişen toleransın hala araştırıldığını ve bir inhalasyon ajanı olan isoflurana karşı gelişen toleransta gabaaminobütirik asit sistemi ve merkezi benzodiazepin reseptörlerinin rol aldığının düşünüldüğünü belirtmişlerdir (10,28).

Grup P ve Grup PK zaman ile istenilen sedasyon seviyesinin sağlanabilmesi için gereken propofol infüzyon hızının değişimi açısından karşılaştırıldığında; Grup PK’da 16. saatte Grup P’ye göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde propofol infüzyon hızının daha yüksek olduğu; fakat bu iki grup deney sonunda uygulanan total propofol dozu açısından karşılaştırıldığında sonuçların benzer olduğu tespit edildi. Grup PK’da 16. saatte propofol infüzyon hızının Grup P’ye göre daha yüksek olması, karnitinin uzun zincirli yağ asitlerin metabolizmasını etkileyerek propofol klirensini hızlandırmasına bağlı olabilir, fakat bu etkinin araştırılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Zaman ile istenilen sedasyon seviyesine ulaşmak için gereken propofol infüzyon hızlarının değişimi açısından gruplar kendi içlerinde karşılaştırıldığında; zaman ile propofol infüzyon hızlarının istatistiksel olarak anlamlı şekilde bazal değerlere göre daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca Ypsilantis ve ark. yaptığı çalışmadan (17) farklı olarak hedeflenen sedasyon seviyesine ulaşmak için gerekli olan saatlik propofol dozlarının bizim çalışmamızda daha düşük olduğu dikkati çekmiştir.

Çalışmamızın sonuçlarına benzer olarak tavşanlarda propofolün sedatif etkisine karşı gelişen toleransın incelendiği bir çalışmada (29); istenilen sedasyon seviyesine ulaşabilmek için gerekli propofol infüzyon hızının zaman ile arttığı belirtilmiştir. Yazarlar gruplardaki tüm hayvanlarda propofolün sedatif etkisine infüzyona başladıktan sonraki 1-2 saat içinde tolerans gelişerek sistemik klirens hızının arttığını ve istenilen sedasyon seviyesinin sağlanabilmesi için uzun süre yüksek infüzyon hızlarına ihtiyaç olduğunu fakat daha sonra muhtemelen ilacın yağ dokusunda birikimine ve karaciğer metabolik etkinliğinin aşılmasına bağlı olarak ihtiyaç duyulan propofol dozlarının kademeli olarak azaldığını belirtmişlerdir. İnsanlarda yapılan klinik çalışmalar ile (30,31,32) insanlarda da propofolün sedatif etkisine tolerans geliştiği gösterilmiştir. Propofole karşı gelişen tolerans mekanizmaları henüz tam olarak açıklanamamıştır. Çalışmamızda istenilen sedasyon seviyesini sağlamak için gereken propofol infüzyon hızının azalmaması deney süresinin 24 saat ile sınırlandırılmış olmasına bağlandı. Ypsilantis ve ark.’nın yaptığı çalışmadan (17) farklı olarak deneyimiz süresince istenilen sedasyon düzeyinin sağlanması için gereken propofol infüzyon hızının daha düşük olması bizim çalışmamızda BİS kullanılmasına bağlanmıştır.

Zaman ile CK-MB değerlerinin değişimi gruplar arasında benzerdi. Ancak gruplar kendi içinde değerlendirildiğinde; Grup P’de 12. saatte alınan kan örneklerinde bazal değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek olduğu tespit edildi. Propofol grubunda kardiyak hasarı gösteren bu parametrelerin daha yüksek olması sevofluran ve karnitinin koruyucu etkisine bağlı olduğu düşünüldü. Hayvan modellerinde; propofolün kalp hücrelerinde oksidatif fosforilasyonun eşleşmesini ve mitokondride enerji üretimini bozduğu (2,32,33), oksijen yararlanımını zayıflattığı ve mitokondriyal elektron transport zincirindeki elektron akışını inhibe ettiği (2,34), ventriküler performansı düşürdüğü (2,26) gösterilmiştir. Propofol infüzyon sendromu tanısı alan çocuk ve yetişkinlerde plazma CK, troponin I ve miyoglobin değerlerinin çok yükseldiğinin gösterilmesi propofolün periferik ve kalp kas hücrelerindeki direk nekrotizan etkisinin kanıtı olduğu düşünülmektedir (2,35-40). Sevofluran anestezisinin kardiyak hasar belirteçleri üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmada (41); sevofluran uygulanmasından sonra kardiyak troponin I, CK-MB ve miyoglobin değerlerinin artmadığı bulunmuş ve sevofluran uygulamasının miyokard hasarı ve toksisitesini gösteren belirteçler üzerine belirgin bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Karnitinin kalp yetersizliği olan hastalarda egzersiz kapasitesini ve maksimum oksijen tüketimini arttırmak, halsizliği azaltmak, kas fonksiyonlarını iyileştirmek gibi yararları vardır (6,42,43). İlave olarak karnitinin kronik hemodiyaliz hastalarında miyokard yağ asidi metabolizmasını ve buna bağlı bozulmuş kardiyak fonksiyonları, kardiyak aritmileri düzelttiği gösterilmiştir (6,44-46).

Zaman ile miyoglobin değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; ötenazi veya ölüm öncesi alınan kan örneklerinde Grup P’nin miyoglobin değerlerinin Grup S, Grup SK ve PK’e göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulundu. Grup içi yapılan değerlendirmede ise Grup P’de ölüm veya ötenazi öncesinde bazal değerlere göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu bulundu. Zaman ile CK değerlerinin değişimi gruplar arasında benzer iken grupların kendi içinde yapılan değerlendirmede Grup S ve Grup P’de 12. saatte bazal değerlere göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. Ölüm veya ötenazi öncesi tüm gruplarda bazal değerlere göre CK yüksekliği dikkati çekse de; muhtemelen hayvan sayısının yetersiz oluşuna bağlı olarak bu durum istatistiksel anlam kazanmadı. Referans olarak aldığımız Ypsilantis va ark.’nın (17) çalışmasında; hem propofol hem de sevofluran grubunda CK değerleri zaman ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde artmış ve bu artışın propofol grubunda daha belirgin olduğu dikkati çekmiştir. LDH değerlerinin zaman ile değişimi gruplar arasında ve grupların kendi içinde değerlendirildiğinde Grup S’de 12. saatte bazal değerlere göre anlamlı şekilde yüksek olmasının dışında sonuçların benzer olduğu bulundu. Ancak ölüm veya ötenazi öncesi alınan kan örneklerinde karnitin tedavisi uygulanan gruplarda uygulanmayan gruplara göre LDH değerlerinin daha düşük olduğu dikkati çekmektedir. Ypsilantis ve ark.’nın yaptığı çalışmada (17,29) ise propofol grubunda LDH değerleri 12. ve 24. saatte bazal değerlere göre anlamlı olarak yükselmiş iken sevofluran grubunda bu artış görülmemiştir. Çalışmamızda miyoglobin değerlerinin Grup PK’de Grup P’e göre daha düşük olması ve LDH değerlerinin karnitin uygulanan gruplarda uygulanmayan gruplara göre daha düşük olması; karnitinin daha önce bahsettiğimiz yağ asidi metabolizması dolayısıyla kalp ve iskelet kası hücrelerindeki enerji metabolizması üzerine olan etkilerine bağlı ortaya çıkmış olabilir.

Sevofluran veya propofol sedasyonu ile mekanik ventilatörde izlenen tavşanlarda zaman ile amilaz değerlerinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; ölüm veya ötenazi öncesi Grup P’de amilaz değerlerinin Grup S ve Grup SK’ne göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu tespit edildi. İstatistiksel olarak anlam kazanmasa da; Grup PK’de ölüm veya ötenazi öncesi amilaz değerlerinin Grup P’ye göre daha düşük olduğu dikkati çekti. Propofol uygulanan gruplarda amilaz değerlerinin yüksekliği propofol infüzyonuna bağlanmıştır. Grup PK’de Grup P’e göre daha düşük değerler tespit edilmesi ise karnitinin muhtemel koruyucu etkisine (örneğin propofolün lipid yükünü azaltıcı etkisi) bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir. Propofol uygulanmasına bağlı olarak pankreatit gelişebileceği bildirilmiştir (17). Propofol ve pankreatit arasındaki ilişki henüz kanıtlanamamıştır ve konu ile ilgili az sayıda çalışma ve vaka raporu mevcuttur. Propofole bağlı pankreatit patogenezi için; propofolün formülasyonuna bağlı olarak hipertrigliseridemiye yol açabileceği ve trigliseridlerin pankreasta hidrolizine bağlı olarak ortaya çıkan serbest yağ asitlerinin asiner hücre ve kapillerlerde hasara neden olabileceği ayrıca pankreatik kapillerlerin şilomikronlarla tıkanarak iskemiye neden olabileceği görüşü ortaya atılmıştır (47). Asidotik durum ve yüksek serbest yağ asidi seviyelerinin kombinasyonu tripsinojeni aktive eder ve akut pankreatiti başlatabilir (47). Genel olarak hiperlipideminin pankreatite yol açabilmesi için trigliserid seviyelerinin uzun süre 1000-2000 mg/dL’nin üzerinde seyretmesi gerektiğine inanılmakta; propofolün yol açtığı geçici ve ılımlı trigliserid  yükselmesinin pankreatite yol açıp açmayacağı konusu ise hala tartışılmaktadır (48,49). Tavşanlarda yaptığımız çalışmamızda da trigliserid seviyelerinin 2000 mg/dL’nin üzerine çıkması propofol grubunda diğer üç gruba göre amilaz değerlerinin daha yüksek olmasına neden olmuş olabilir. Karnitin uygulanan propofol infüzyon grubunda lipidlerdeki olumlu değişiklik amilaz seviyelerinde olumlu değişikliklere neden olmuş olabilir. Sıçanlarda asetil-L-karnitinin akut pankreatit gelişimini önleyebildiği gösterilmiştir. Mekanizması oksidan/antioksidan denge, nitrik oksit salınımının modülasyonu, miyeloperoksidaz aktivitesi ve akut pankreatitteki inflamatuar olayların düzenlenmesi olduğu öne sürülmüştür (50). Çalışmamızda zaman ile lipid profilinin değişimi gruplar arasında karşılaştırıldığında; 12. saat ve ölüm veya ötenazi öncesinde Grup P ve Grup PK’nın kolesterol değerlerinin diğer gruplara göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu fakat LDL değerlerinin diğer gruplara göre anlamlı olarak daha düşük olduğu tespit edildi. Diğer parametreler açısından tüm gruplar istatistiksel olarak benzerdi. Fakat istatistiksel olarak anlam kazanmamasına rağmen; Grup P ve Grup PK’de 12. saatte ve ölüm öncesi veya ötenazi öncesi trigliserid ve VLDL değerlerinin diğer gruplara göre daha yüksek olduğu dikkati çekmektedir. Yine istatistiksel olarak anlam kazanmasa da 12. saat ve ölüm veya ötenazi öncesi Grup PK’nın trigliserid ve VLDL değerlerinin Grup P’e göre daha düşük olduğu dikkati çekmektedir. Gruplar arasındaki bu farklılıklar propofolün lipid yüküne ve karnitinin muhtemelen propofolün lipid yükünü azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Karnitin uygulaması propofole bağlı oluşan hiperlipidemide faydalı olabilir.

Çalışmamızda sevofluran ve propofol sedasyonu alan tavşanlarda karnitinin propofolün lipid yükünün bozduğu lipid profiline ve amilaz düzeylerine olumlu etkisini gösterdik. İnsanlarda propofolün gerek lipid profiline olumsuz etkisi gerekse PRİS geliştiğinde karnitin ve metabolitlerinin profilinin çalışıldığı veya karnitin replasmanının denendiği klinik bir çalışma bulunmamaktadır. 

İnsanlarda propofol infüzyon sendromu geliştiğinde veya başlangıcından şüphenildiğinde karnitin ve metabolitlerinin incelenmesi ve karnitin eksikliği düşünülürse karnitin replasmanı yapılması ile ilgili daha ileri çalışmalar yapılarak bu konunun tartışılmasının gerekli olduğunu düşünüyoruz.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Banu Ayhan, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
Tel.: +90 312 305 12 07 E-posta: [email protected] Geliş Tarihi/Received: 03.01.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 30.05.2011